局部晚期宫颈癌（LACC）约占全部宫颈癌病例的37%，且亚洲国家报告的LACC占比较高。目前，以顺铂为基础的同步放化疗（CCRT）后接受近距离放疗，仍是LACC的标准治疗模式，但患者长期预后仍有进一步改善空间，既往数据显示其5年总生存率约为60%–73%。研究发现，CCRT治疗过程中的肿瘤体积退缩（TVR）与患者预后密切相关，早期肿瘤退缩程度可能成为反映治疗效果的重要指标。

近年来，免疫治疗联合同步放化疗为局部晚期宫颈癌带来了新的治疗思路。一方面，放化疗可诱导免疫原性细胞死亡、促进肿瘤抗原释放，并上调PD-L1表达；另一方面，PD-1/PD-L1通路阻断有望进一步激活抗肿瘤免疫，从而重塑免疫抑制性肿瘤微环境。然而，不同临床研究中免疫治疗联合CCRT的疗效并不完全一致，其背后的肿瘤微环境变化及细胞层面的作用机制仍有待深入探索。

2026年7月，MedComm发表题为“Concurrent Chemoradiotherapy Plus Immunotherapy Versus Concurrent Chemoradiotherapy in Locally Advanced Cervical Cancer: A Randomized, Single-Center, Phase II Trial of Early Tumor Regression and Pro-Inflammatory Tumor Microenvironment Remodeling”的II期随机研究。研究比较了同步放化疗联合免疫治疗与单纯同步放化疗在高危局部晚期宫颈癌中的治疗表现，并进一步通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）解析治疗前后的肿瘤微环境变化，探索免疫治疗联合CCRT能否促进早期肿瘤退缩，并推动肿瘤微环境向促炎性免疫状态重塑。

研究结果

1. 两组患者基线均衡，以FIGO IIIC1期患者为主

本研究共纳入18例高危局部晚期宫颈癌患者，其中CCRT组6例，CICRT组12例。患者中位年龄为51.5岁，83.3%为FIGO IIIC1期，88.9%为N1期。两组患者在年龄、BMI、FIGO分期、肿瘤T分期及淋巴结分期等基线特征方面均无显著差异，为后续疗效比较提供了较为均衡的基础。

图1A：随机临床试验受试者入组及治疗流程的 CONSORT 流程图。 

2. CICRT组呈现更明显的早期肿瘤退缩趋势

完成盆腔放疗后，全部18例患者均接受MRI评估。结果显示，CICRT组残余肿瘤体积低于CCRT组，分别为3.0%和7.4%（p=0.080）。这一结果达到研究预设的α=0.10显著性水平，但未达到传统的p<0.05标准，因此更适合表述为CICRT组呈现更明显的早期肿瘤退缩趋势。与此同时，CICRT组的残余肿瘤长轴相对基线的比例显著低于CCRT组（28.7% vs. 37.7%，p=0.031），进一步提示在同步放化疗基础上加入免疫治疗，可能促进早期局部肿瘤退缩。 

图1D CCRT与CICRT治疗前后肿瘤MRI变化。 代表性MRI图像直观呈现两组治疗前后的肿瘤变化；右侧柱状图比较两组残余肿瘤体积及残余肿瘤长轴相对基线的比例。 

补充图S1B CCRT与CICRT组患者个体肿瘤退缩情况。 瀑布图展示不同患者治疗后的肿瘤缩小幅度，可进一步观察两种治疗模式下早期肿瘤退缩的个体差异。

3. 长期结局尚待观察，安全性未见明显增加信号

中位随访19.6个月时，两组均仅发生1例PFS事件，CCRT组患者在10个月出现疾病进展，CICRT组患者在12个月出现疾病进展，其余患者在观察期间均维持持续完全缓解（CR），两组中位PFS均尚未达到。由于样本量较小、随访时间较短，目前尚不能据此判断长期PFS获益。

安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件发生率在CCRT组为33.3%，CICRT组为25.0%。主要包括贫血、恶心、呕吐、腹泻、尿路感染，以及淋巴细胞、中性粒细胞、血小板和白细胞计数下降等。基于本研究有限样本，加入免疫治疗未观察到3级及以上TRAE发生率增加的明显信号。

表2｜两组3级及以上治疗相关不良事件。 CCRT组和CICRT组3级及以上TRAE发生率分别为33.3%和25.0%。

4. 单细胞测序进一步描绘治疗后的肿瘤微环境变化

除了观察肿瘤是否缩小，本研究的一大亮点是进一步追问：加入免疫治疗后，肿瘤微环境究竟发生了什么变化？

研究者选取6例患者，每组3例，获得治疗前和治疗中的配对肿瘤样本，共对12份样本进行单细胞RNA测序。经过质量控制最终获得80,767个细胞，并鉴定出内皮细胞、周细胞、成纤维细胞、NK/T细胞、髓系细胞、肥大细胞、B细胞及浆细胞等主要细胞群。 

图1B-C｜单细胞研究设计及分析流程。 研究通过治疗前及治疗中的配对肿瘤活检，动态观察CCRT与CICRT治疗过程中肿瘤微环境的变化。

图1E-F LACC肿瘤微环境单细胞图谱。UMAP展示80,767个细胞的主要细胞类型，并通过经典标志基因完成细胞群注释。

5. CICRT可能减轻放化疗过程中NK/T细胞群的下降

进一步分析发现，CCRT治疗后NK/T细胞比例显著下降（p=0.005）；CICRT组虽然也呈下降趋势，但未达到统计学显著性（p=0.158）。miloR差异丰度分析同样显示，CCRT后多个NK/T细胞邻域明显减少，而CICRT组未观察到显著变化。

此外，CICRT组3组配对样本在治疗过程中均观察到恶性肿瘤细胞比例下降，但由于样本量有限，这一变化尚未达到统计学显著性。两组CAF和髓系细胞比例均呈轻度上升趋势，B细胞略有下降，而内皮细胞和浆细胞整体保持相对稳定。

图1G 治疗前后肿瘤微环境中不同细胞群比例变化。 CCRT治疗后NK/T细胞比例显著下降，而CICRT组下降趋势未达到统计学显著性；CICRT组同时呈现恶性肿瘤细胞比例下降的趋势。

补充图S3C CCRT与CICRT治疗前后肿瘤微环境细胞邻域的差异丰度分析。 Milo分析显示，CCRT治疗后多个NK/T细胞邻域显著减少，而CICRT组未观察到显著变化。

深入肿瘤微环境：CICRT呈现多维度免疫重塑特征

早期肿瘤退缩的差异背后，肿瘤微环境发生了怎样的变化？研究者进一步利用单细胞RNA测序，从恶性上皮细胞、髓系细胞、T细胞和癌症相关成纤维细胞（CAF）四个维度，对CCRT与CICRT治疗后的细胞及分子变化进行了深入分析。

1. 肿瘤细胞：CICRT与更强的免疫相关表达特征相关

对恶性上皮细胞进一步聚类后，研究者鉴定出Malig1、Malig2和Malig3三个亚群。治疗后，两组均表现为Malig2增加、Malig3减少，但Malig1呈现不同变化：CICRT组Malig1比例下降，而CCRT组反而升高。差异丰度分析同样显示，Malig1相关细胞邻域仅在CICRT治疗后出现减少。

进一步的转录组分析发现，与CCRT相比，CICRT治疗后的肿瘤细胞表现出更加明显的免疫相关特征，包括更高的MHC-II和趋化特征评分。Malig1细胞中的多种细胞因子和趋化因子呈上调趋势，同时HLA-DOB、HLA-DMA和HLA-DMB等MHC-II分子表达增加。免疫荧光进一步显示，HLA-DR⁺CK⁺上皮细胞仅在CICRT组中显著增加。

图2 CICRT治疗后恶性上皮细胞的转录特征变化。A-B：恶性上皮细胞亚群及治疗前后组成变化，CICRT治疗后Malig1亚群减少；E：CICRT组肿瘤细胞呈现更高的MHC-II及趋化相关特征评分；F-G：Malig1亚群中细胞因子、趋化因子及MHC-II相关分子的表达变化；H：免疫荧光进一步显示CICRT治疗后HLA-DR⁺CK⁺上皮细胞显著增加。

2. 髓系细胞：巨噬细胞向促炎状态转变

髓系细胞具有明显的异质性，既可以发挥促肿瘤作用，也可以参与抗肿瘤免疫。研究共鉴定出11个髓系细胞亚群，包括单核细胞、5类巨噬细胞、4类树突状细胞以及粒细胞。

其中一个值得关注的变化来自Macro_CCL20巨噬细胞亚群。CCRT治疗后，该亚群M1特征评分下降，而M2评分未明显改变；CICRT治疗后则表现为M1评分维持稳定，M2特征评分显著下降。结合Macro_CCL20细胞邻域在CICRT后的特异性扩增，研究结果提示这一巨噬细胞亚群可能向更加促炎的表型转变。免疫荧光也提供了进一步支持：与促肿瘤表型相关的CD163⁺巨噬细胞在CCRT后未明显改变，而在CICRT治疗后显著减少。在信号通路层面，CICRT还富集了TNF-α/NF-κB、炎症反应和IL-2/STAT5等相关通路，进一步呈现出不同于单纯CCRT的免疫调节特征。

图3｜CCRT与CICRT治疗后的髓系细胞重编程。A-B：11个髓系细胞亚群的单细胞图谱及标志基因；F：不同治疗模式下Macro_CCL20巨噬细胞M1/M2特征变化；G：免疫荧光显示CICRT治疗后CD163⁺巨噬细胞显著减少；H-I：两种治疗模式引起不同的髓系细胞免疫信号通路变化。

3. T细胞：减少免疫抑制与终末耗竭，保留功能性T细胞

T细胞的变化进一步揭示了CICRT重塑免疫微环境的另一重要层面。研究共鉴定出11个淋巴细胞亚群。值得关注的是，CCRT治疗后整体CD4_T细胞明显下降，而CICRT组CD4_T细胞相对稳定。进一步分析发现，在CICRT组中，CD4_Tn_CCR7细胞在邻域水平显著扩增，而两个Treg亚群的相关细胞邻域显著减少。免疫荧光也显示，CICRT治疗后CD4⁺细胞中的FOXP3⁺ Treg比例显著下降。

CD8⁺ T细胞同样发生了值得关注的变化。RNA速度及伪时间分析显示，CD8_T_GZMK和CD8_T_IL7R更多处于早期至中期分化状态，而CD8_T_PDCD1则主要处于晚期阶段，与终末耗竭表型一致。

CICRT治疗后，CD8_T_GZMK细胞邻域显著扩增，而终末耗竭相关的CD8_T_PDCD1细胞减少。同时，与CCRT相比，CICRT治疗后多个NK和T细胞亚群中关键细胞毒性标志物GZMB表达更高。

图4｜CICRT治疗后的T细胞重编程。C-E：CD4⁺ T细胞亚群及功能状态变化；G：CICRT治疗后终末耗竭相关CD8_T_PDCD1细胞减少；H：RNA速度分析揭示不同CD8⁺ T细胞亚群的分化轨迹；I：TCGA宫颈癌队列显示GZMB表达与更好的生存显著相关；J：CICRT治疗后多个NK/T细胞亚群中GZMB表达更高。

4. CAF：由基质重塑走向免疫刺激与抗原呈递特征

肿瘤微环境中的CAF同样发生了变化。研究者共鉴定出3个CAF亚群和1个周细胞亚群。其中，CAF_FTH1表现出较为突出的促炎相关转录特征，包括IL24、CXCL1、CXCL5、CXCL6和CCL2等基因表达，并表现出较高的TNF-α信号通路活性。

值得注意的是，虽然两种治疗均富集EMT和血管生成相关通路，但二者在炎症相关信号上呈现不同特征。CICRT治疗后TNF-α/NF-κB和炎症反应相关通路富集，而上述通路在CCRT组受到抑制。与此同时，CICRT治疗后CCL1、CCL19、CCL20、CXCL6、CXCL17、IL24和IL32等炎症相关基因明显上调，并伴随更高水平的MHC-II相关基因表达。

图5｜CCRT与CICRT治疗后的CAF重编程。A-C：不同成纤维细胞亚群及特征基因；E：CICRT治疗后CAF中炎症相关通路富集；F：CICRT治疗后CAF呈现炎症相关基因及MHC-II相关基因表达增强。

讨论

Q1：为什么本研究选择免疫治疗与CCRT同步进行？

A：放疗本身具有免疫启动作用，同步免疫治疗可能进一步支持这种免疫反应。放疗不仅能够杀伤肿瘤细胞，还可通过增强肿瘤抗原呈递、促进T细胞活化以及促进免疫细胞向照射部位归巢，增强抗肿瘤免疫。既往研究也提示，相较序贯治疗，更早或同步启动免疫治疗可能具有优势。基于这些理论和临床证据，本研究采用了免疫治疗与CCRT同步进行的治疗模式。

Q2：CICRT是否能够带来更好的早期肿瘤控制？

A：本研究观察到改善趋势，但目前还不能得出确定结论。与CCRT相比，CICRT组表现出更明显的早期肿瘤体积退缩趋势。作者特别指出，评价这一结果不能只关注p值，还需要结合效应量及置信区间。虽然残余肿瘤体积减少具有较明显的效应量（η²=0.180），但95% CI较宽（−9.3%–0.6%），提示由于样本量有限，结果仍存在较大的不确定性，需要更大样本研究进一步验证。

Q3：哪些患者可能更适合免疫治疗联合CCRT？

A：患者分层可能是未来值得进一步探索的方向。作者引用既往研究指出，一些特定患者亚组可能从免疫治疗联合CCRT中获益，包括PD-L1表达>20%，以及基线肿瘤浸润EMRA CD4⁺ T细胞中PD-1表达较高、肿瘤相关巨噬细胞中ICOS-L表达较高的患者。本研究进一步发现一个在CICRT后明显减少、而在CCRT后相对稳定的肿瘤细胞亚群，并鉴定出包括GPRC5A、F3、MUC4、DENND2C、S100P、MUC1、NDRG2和SERPINB2在内的共同基因特征。作者认为，这一基因特征值得在未来研究中进一步评价其患者分层价值。

Q4：CICRT可能如何影响髓系细胞？

A：研究结果提示，髓系微环境可能向更具免疫刺激性的状态转变。

CICRT治疗后，Macro_CCL20巨噬细胞表现为M2特征评分下降，而M1特征相对稳定，提示其免疫抑制特征可能有所减弱。

更重要的是，与免疫抑制、不良预后及复发相关的CD163⁺巨噬细胞在CICRT治疗后显著减少。

因此，作者认为，这些初步结果支持CICRT可能与髓系微环境向更具免疫刺激性的状态转变相关。

Q5：CICRT对T细胞微环境产生了怎样的影响？

A：CICRT可能减少局部免疫抑制，并推动T细胞群向更具功能性的状态重新调整。

虽然治疗前后整体Treg比例没有显著改变，但细胞邻域分析发现，CICRT治疗过程中Treg相关细胞生态位出现局部减少。与此同时，一个非常突出的变化是：与终末耗竭相关的CD8_T_PDCD1细胞仅在CICRT组中显著减少。作者认为，终末耗竭T细胞的减少可能提示T细胞群正在向更具功能性、更接近效应细胞的状态重新构建。

Q6：CICRT对CAF产生了什么影响？

A：CICRT治疗后的CAF呈现出更明显的促炎和抗原呈递相关特征。

与CCRT相比，CICRT治疗后的CAF明显富集TNF-α和NF-κB等促炎信号通路，并伴随多种细胞因子和趋化因子表达升高。此外，CICRT治疗后CAF中的MHC-II相关分子表达增加，从转录水平提示其抗原呈递特征增强。但作者同时强调，这种变化能否真正促进T细胞活化和免疫监视，仍需要进一步实验验证。

Q7：如何理解CCRT与CICRT对肿瘤微环境影响的差异？

A：作者认为，CCRT可能启动免疫反应，而加入免疫治疗后，这一反应可能向更加协调、有效和持久的方向发展。放疗具有“双重”免疫作用。一方面，放疗可以释放肿瘤相关抗原，形成类似“原位疫苗”的效应；另一方面，放疗也可能招募Treg和髓源性抑制细胞，启动代偿性免疫抑制。本研究观察到，CCRT可能诱导基础性的炎症反应，而CICRT则呈现更加协调的促炎性变化，包括Treg相关生态位减少、耗竭CD8⁺ T细胞减少，以及肿瘤细胞和髓系细胞的促炎性重塑。因此，作者提出：这些结果提示，放疗可能启动免疫变化，而免疫治疗可能进一步支持这一反应，使肿瘤微环境呈现更协调、更具免疫刺激性的抗肿瘤特征，但这一机制仍需更大样本及功能实验进一步验证。

 参考文献：

1. MedComm 是由 Wiley 出版的国际同行评议、开放获取医学期刊，聚焦基础医学、转化医学及临床医学领域的重要研究进展，尤其关注疾病机制、精准诊断及创新治疗等方向。2025年度影响因子为14.1，JCR Q1，中科院医学大类1区（Top期刊）。

2. Concurrent Chemoradiotherapy Plus Immunotherapy Versus Concurrent Chemoradiotherapy in Locally Advanced Cervical Cancer: A Randomized, Single-Center, Phase II Trial of Early Tumor Regression and Pro-Inflammatory Tumor Microenvironment Remodeling；MedComm. 2026; 7:e70856 https://doi.org/10.1002/mco2.70856