【学习笔记】JAK信号通路在呼吸系统疾病中的致病机制和用药靶点

学习的魅力之一，是在某一刻发现，不同时间、通过不同途径学到的知识是能呼应和共鸣的。

比如我在2025年了解到心理学中的悖论——“达克效应”（Dunning-Kruger effect）：越是认知水平低下的人，越容易高估自己的真实能力，做出愚蠢行为；而能力较强的人则往往能够认识到自身的局限，反而容易低估自己。

而最近听“得到”万维钢《现代思维工具100讲》，说低水平心智是把身份认同当做自己的主体，高水平心智则能把身份作为客体，出自于成人心智发展理论（constructive-developmental theory）。

看，是不是有些相通的。

疾病的底层逻辑，有些也是相通的。不同的疾病有共同的信号通路。

今天学习一下JAK–STAT 通路在呼吸系统疾病中的致病机制，以及哪些环节可以成为药物干预的靶点。

本文基于《临床免疫学第6版》整理。

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现有的临床证据差异明显：巴瑞替尼用于特定住院 COVID-19 人群已有随机试验支持；肺 BOS、结节病、抗 MDA5 相关 ILD 和哮喘中的直接 JAK 抑制，分别有单臂研究、比较队列或早期药效学证据。下文会展开这些差别。

一、先理解通路才能解释它何时致病。

JAK 是受体相关的酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2；STAT 是把信号带入细胞核的转录因子，包括 STAT1、2、3、4、5A、5B、6。许多Ⅰ、Ⅱ类细胞因子受体自身缺乏激酶活性，需要借助 JAK 传递信号。

I类细胞因子：一组造血细胞因子超家族细胞因子受体。这些受体包括使用共同β链的IL-2、IL-4、IL-7、IL-15和IL-21受体，以及GM-CSF、IL-3和IL-5受体。涉及到的功能有造血、细胞生存与分化、抗感染、免疫调节和过敏相关反应

II类细胞因子：一组异二聚体受体，可识别包括干扰素（IFN）-α、IFN-β、IFN-γ和IL-10、IL-22在内的细胞因子家族。涉及到的功能有抗病毒、巨噬细胞活化、炎症限制及屏障功能。

细胞因子结合受体 → 受体亚基靠近或重排 → JAK 相互活化 → 受体及 STAT 磷酸化 → 活性 STAT 复合物入核 → 改变基因表达。

磷酸化的STAT二聚体进入细胞核，作为转录因子发挥作用，启动特定基因的表达，这些基因可调节某些淋巴细胞亚群的生长、分化和/或存活。

例如，细胞可以据此增加抗病毒蛋白、抗原呈递分子、趋化因子，或改变生存、增殖和分化状态。随后，STAT 诱导的SOCS 蛋白、磷酸酶等限制信号，构成负反馈。负反馈受损可能使正常刺激变成持续反应。

从遗传角度看JAK–STAT基因功能变异及多态性与疾病的关系

JAK–STAT 同时承担免疫防御与调节任务，遗传异常的后果取决于受影响的细胞和信号分支。这套网络既支持抗感染，也参与维持自身耐受、限制炎症，以及组织过敏相关的2型反应。以 JAK1 为例，人类功能丧失变异（LOF）与免疫缺陷相关，功能获得变异（GOF）则与自身免疫及高嗜酸性粒细胞综合征相关。STAT1 的LOF变异可导致沙门菌和分枝杆菌感染易感；GOF 变异可伴慢性皮肤黏膜念珠菌病和病毒易感。STAT3 的LOF 与高 IgE／Job 综合征及 IL-17 产生受损相连，GOF 可导致系统性自身免疫。缺失 STAT6 可明显减轻动物模型中的过敏和哮喘。另一些遗传学发现属于多态性与疾病的统计关联，例如IL4、IL4RA 以及 IL9、IL9R 的多态性与过敏、哮喘相关；STAT3 多态性与炎症性肠病相关，STAT4 多态性与类风湿关节炎、干燥综合征和系统性红斑狼疮相关；TYK2 的某些多态性则与狼疮风险降低有关。这是疾病易感性的线索，需要进一步明确它影响的是哪项免疫环节。

多态性关联主要描述群体中的变异—疾病关系；LOF／GOF 致病证据则进一步涉及具体功能后果。LOF／GOF 本身也不能代替致病性判断，仍需结合具体变异、功能证据和人体表型。

JAK通路与呼吸病最相关的几组信号如下：

Ⅲ型 IFN（IFN-λ）也激活 STAT1/STAT2/IRF9 复合物，其受体分布更偏向屏障上皮，因此在呼吸道黏膜防御中具有部位倾向特征。

STAT 编号本身不能决定“促炎还是抗炎”。IL-6 与 IL-10 均可使用 STAT3；髓系细胞缺失 Stat3 的小鼠反而可因 IL-10 信号失败而出现过强炎症。

1．在哮喘中，IL-4/IL-13–STAT6 将免疫反应连接到气道表型。

• 免疫细胞端：IL-4 促进初始 CD4 T 细胞向 Th2 分化，并与 CD40 信号协同支持 B 细胞向 IgE 类别转换。
• 气道组织端：IL-4/IL-13 激活 STAT6。IL-4/IL-13 作用于含 IL-4Rα 的受体，改变上皮趋化信号及气道细胞状态；IL-13 尤其与气道高反应性有关。IL-5 则支持嗜酸粒细胞相关反应。

因此，可形成“细胞因子持续作用—炎症细胞募集—气道更易对刺激反应—气流受限”的机制链。IL-13 为气道对多种刺激产生神经介导的支气管收缩反应提供了基础，但并不直接诱发支气管收缩。

2．在感染性肺损伤中，通路支持病原控制和宿主炎症。

Ⅰ、Ⅲ型 IFN 信号使上皮等细胞表达抗病毒程序；IFN-γ–STAT1 则增强巨噬细胞等细胞的抗微生物能力。人类 IFN 受体、JAK1、STAT1 等环节的遗传缺陷，为这些保护作用提供了人体证据，尤其涉及分枝杆菌及部分病毒感染。

另一方面，持续的细胞因子刺激可以维持免疫细胞活化、募集，从机制上可能造成组织损伤。

RECOVERY 随机试验显示JAK抑制剂巴瑞替尼可显著降低住院COVID-19患者的28天死亡率，改善出院率并减少疾病进展为有创通气或死亡的风险。其获益不受基线呼吸支持水平、糖皮质激素及IL-6受体拮抗剂使用等因素影响，且安全性良好。更新荟萃分析进一步证实，JAK抑制剂（主要为巴瑞替尼）可使住院COVID-19患者总死亡率降低约20%，支持其作为重症COVID-19的有效免疫调节治疗药物。（PMID: 35908569）

3．在结节病中，IFN-γ–STAT1 可参与维持巨噬细胞—T细胞炎症。

肺结节病肺组织和BAL液中，已发现具有Th17表型的CD4 T细胞以及同时表达IL-17和IFN-γ的T细胞（即Th17.1细胞）以及巨噬细胞与 T 细胞共同构成的肉芽肿。将 IFN-γ 的细胞活化作用与这些观察连接，支持 JAK–STAT1 成为候选干预节点。但这些细胞是否参与疾病进展目前尚不明确。肉芽肿和 STAT1相关信号均缺乏结节病病因特异性。

4．自身免疫相关 ILD 中的 IFN 通路活化。

遗传方面有SAVI原始研究和小鼠机制研究。

SAVI研究针对6例婴儿早期起病、以系统性炎症、皮肤血管病变、肺间质炎症为核心表现的患儿，通过全外显子测序及候选基因验证，发现编码干扰素基因刺激因子（STING）的TMEM173基因第5外显子存在3种功能获得性突变，将该综合征命名为STING相关婴儿期发病血管病（SAVI）。功能实验证实突变导致STING-干扰素-β通路组成性激活，且内皮细胞STING激活可直接介导血管炎症与损伤；体外实验验证JAK抑制剂可有效抑制下游STAT1磷酸化及干扰素应答基因表达，为该病提供了潜在治疗靶点。该研究提供了“上游异常持续启动—干扰素相关反应增强—肺及血管病变”的人体遗传学例子。

不过，在小鼠机制研究中，特定 STING突变小鼠，去除Ⅰ型 IFN 信号仍不能消除肺病，可能还存在其他致病环节，提示现有JAK抑制剂疗效可能源于非干扰素通路的细胞因子抑制。但研究基于小鼠模型，结论无法直接推导至人类SAVI，不能排除I型干扰素在人类疾病中的作用（PMID 25029335、30772497）

抗 MDA5 阳性皮肌炎单细胞的肺组织测序研究发现，以抗体分泌细胞扩增、CD8+记忆T细胞克隆性激活为核心细胞免疫表型，I型干扰素信号过度激活是贯穿外周免疫与肺组织损伤的关键分子驱动因素，且与免疫细胞代谢重编程、肺纤维化微环境形成密切相关。循环ISG15+CD8+ T细胞可作为精准预后标志物，同时回顾性队列显示，钙调磷酸酶抑制剂（CNI）联合JAK抑制剂托法替尼治疗的活动期MDA5+ DM患者，6个月生存率显著优于CNI单药治疗，为该病的免疫病理机制与精准诊疗提供了新的理论依据。（PMID 36309526）

5．在纤维化中的研究需要具体到通路细节。

JAK–STAT 可以参与成纤维细胞及上皮细胞状态变化，但肺纤维化过程还涉及 TGF-β、PDGF、基质代谢、上皮再生和机械环境。

经典 JAK–STAT 通路由细胞因子受体相关的 JAK 激酶传递信号；TGF-β 的经典通路则是其受体激活 SMAD2/3。两者可以交叉调控，但 TGF-β 受体本身属于丝氨酸／苏氨酸激酶受体。

敲低总 STAT3 可削弱成纤维细胞活化，但具体到蛋白总量、磷酸化状态及与TGF-β信号的相互作用的细节中，研究结果有所差异。基质硬度可诱导STAT3持续磷酸化活化，形成纤维化的正反馈环路。该过程不依赖IL-6等胞外配体，而依赖ROCK和JAK2，与FAK、TGF-β受体无关。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，炎症期后（第14-28天）给予STAT3抑制剂LLL12可显著降低肺组织STAT3磷酸化水平、减少胶原沉积与促纤维化基因表达，减轻肺纤维化程度（PMID: 29678906）。而JAK1/磷酸化STAT3（P-STAT3）抑制、非磷酸化STAT3（U-STAT3）促进TGF-β促纤维化信号。这些发现提示通路内部存在功能分工。体内博莱霉素诱导的小鼠急性肺纤维化模型中，JAK1选择性抑制剂乌帕替尼不加重博莱霉素诱导的肺纤维化。（PMID: 36283961）

二、用药靶点可以沿通路分成三个层次。

• 上游细胞因子或受体：例如 dupilumab 阻断 IL-4Rα，影响 IL-4/IL-13 信号；tezepelumab 阻断 TSLP。它们使干预更集中于相应细胞因子网络。现行标签分别包含特定哮喘人群；dupilumab 还包含控制不佳、具有嗜酸粒细胞表型的成人 COPD。
• 受体下游 JAK：巴瑞替尼、ruxolitinib 主要抑制 JAK1/2；托法替尼主要涉及 JAK1/3，也有其他 JAK作用；upadacitinib 偏向 JAK1。由于多种受体共用 JAK，选择性 JAK1 抑制仍会影响多类细胞因子。
• 更下游 STAT 或其他信号节点：可用于检验特定机制，但其肺病临床价值需要独立验证。TNF、IL-1、TGF-β 等也有各自的主要传导系统；JAK 抑制对整个炎症网络的覆盖并不完整。

几个代表性呼吸病相关直接 JAK 抑制剂治疗的证据：

最后，靶点的保护作用同时也解释了药物风险：抑制 IFN相关信号可能削弱抗感染防御，影响造血相关信号可能造成血细胞异常；现行 baricitinib 药品说明书同时列有严重感染和血栓等风险。具体风险取决于药物、人群、疗程及联合治疗，不能把短疗程 COVID 试验的安全性直接用于长期治疗判断。

以上基于个人学习总结。敬祈指正！