EULAR 速递|(附PPT)Andrea Rubbert-Roth 教授:JAK‑STAT 通路深度剖析,破解 GCA/TAK 单靶点治疗困局
2026 年 6 月 3 日欧洲风湿病学年会（EULAR）专题研讨会上，来自瑞士圣加仑的Andrea Rubbert-Roth 教授围绕《JAK‑STAT 在巨细胞动脉炎（GCA）与大动脉炎（TAK）中的致病意义》展开重磅汇报。讲者结合病理标本、动物实验、全系列靶向药临床试验数据，系统阐释 JAK‑STAT 通路在大血管炎发病中的核心地位，剖析各类生物制剂疗效差异原因，同时点明 GCA 与 TAK 疾病异质性带来的临床诊疗难点，为大血管炎个体化靶向治疗指明研发方向。
一、病理溯源：CD4⁺T、巨噬细胞与组织驻留记忆 T 细胞主导血管慢性炎症
Andrea 教授依托真实手术病理切片直观展示两类大血管炎的共性病理特征：GCA 取自 78 岁合并风湿性多肌痛女性的颞动脉标本，可见血管管腔闭塞，血管壁大量 CD68⁺巨噬细胞、CD4⁺T 细胞密集浸润；TAK 急诊主动脉手术标本中，CD4⁺T 淋巴细胞与巨噬细胞同样围绕坏死中膜组织聚集。
从血管全层发病机制来看，血管外膜树突状细胞经 Toll 样受体激活 NF‑κB 信号通路，分泌 IL‑12、IL‑23 招募单核细胞与 CD4⁺T 细胞；单核细胞原位分化为巨噬细胞，合成基质金属蛋白酶破坏血管内弹力层，IL‑6、IL‑17 持续放大局部炎症反应，诱发血管重构。
报告重点强调了组织驻留记忆 T 细胞（TRM）的关键作用：该类细胞定植于病变血管组织、不参与外周血液循环，存活与活化高度依赖 JAK‑STAT 信号，无法被激素与单靶点生物制剂彻底清除，是 GCA、TAK 慢性迁延、停药后反复复发的重要元凶。
二、通路与动物试验：JAK‑STAT 是多条促炎因子共用的核心信号轴
1. JAK‑STAT 经典传导机制
IL‑6、IFN‑γ、GM‑CSF、IL‑17 等关键致病细胞因子分属 Ⅰ、Ⅱ 型细胞因子受体家族，细胞因子与膜受体结合后，胞内 JAK 以同源或异源二聚体形式发生磷酸化活化，继而磷酸化 STAT 蛋白；STAT 形成二聚体后转入细胞核，结合 DNA 调控炎症相关基因转录，完成炎症信号向下游传导。不同细胞因子对应专属 JAK‑STAT 亚型：IL‑6 经 JAK1/2‑STAT3、IFN‑γ 经 JAK1/2‑STAT1、GM‑CSF 经 JAK2‑STAT5 实现信号传递。
2. 动物模型夯实靶向 JAK 治疗理论
GCA 人源化移植小鼠模型证实，JAK 抑制剂能够显著抑制 TRM 细胞存活、破坏其生存信号，并下调 PDGF、FGF、VEGF 等促血管增生因子表达；CIA 关节炎小鼠试验同样提示，JAK 通路抑制可纠正异常表达的 STAT3，多项基础试验共同佐证 JAK‑STAT 异常激活直接驱动血管炎性损伤。
三、临床数据复盘：单靶点药物短板凸显，机制优势≠临床获益
Andrea 系统梳理近十年主流靶向药物临床试验结果，证实仅依靠基础病理机制无法预判药物临床疗效，临床试验才是验证药物价值的金标准。
1. IL‑6 单抗（托珠单抗）：短期有效，长期复发难题难解
1990 年起多项研究证实，GCA/TAK 患者血清 IL‑6 水平与疾病活动度正相关，病变颞动脉 IL‑6 表达显著升高，糖皮质激素干预后指标回落。早期难治性大血管炎病例可见托珠单抗治疗后主动脉 PET 高代谢炎症明显消退，但 GiACTA 试验 152 周长期随访数据暴露短板：即便每周规律使用托珠单抗，长期随访仅 41% 受试者维持无复发，所有组别治疗满 1 年后复发率均持续上升。
教授分享单中心 5 例真实世界重症病例：患者均伴主动脉受累，部分最长托珠单抗治疗长达 4 年，术前影像学提示炎症达到临床缓解，因主动脉瘤或夹层术后病理仍可见血管壁持续性 CD3⁺、CD4⁺T 细胞浸润；其中 1 例 77 岁患者经药物控制 9 个月后突发主动脉夹层，印证托珠单抗无法根除血管原位慢性 T 细胞炎症。
2. IFN‑γ 通路：JAK1/2 抑制剂实现多通路靶向获益
2015 年 Maria 团队研究证实 GCA 病变动脉 IFN‑γ 高表达，体外添加 IFN‑γ 中和抗体可下调 STAT1 磷酸化水平。乌帕替尼 Ⅲ 期 SELECT‑GCA 研究数据亮眼：在 26 周快速激素减量方案下，乌帕替尼 15mg 组 52 周持续缓解率达 46.4%，显著优于安慰剂联合 52 周缓慢减量激素组（29.0%）；依托同时阻断 IL‑6 与 IFN‑γ 两条关键通路，JAK1/2 抑制剂突破单靶点局限。
3. GM‑CSF 单抗：Ⅱ 期阳性，止步 Ⅲ 期研发
Mavrilimumab 作为 GM‑CSF 受体靶向单抗，Ⅱ 期临床 26 周数据显示，治疗组持续缓解率 83.2%，远高于安慰剂组 49.9%，可显著延后患者首次复发时间，但后续无 Ⅲ 期临床试验继续推进。
4. IL‑17/IL‑23 靶点：GCA 与 PMR 疗效分化，多款药物研发折戟
司库奇尤单抗 Ⅱ 期 TITAIN 研究中，300mg 剂量可明显提升 GCA 短期缓解率，但后续 Ⅰ 期拓展试验出现颠覆性结果：药物对 GCA 无明显临床获益，却可有效改善风湿性多肌痛（PMR），打破 “PMR 为轻症 GCA” 的传统认知；IL‑23 靶点古塞奇尤单抗 Ⅱ 期仅存在数值上的小幅获益，无统计学差异，GCA 适应症研发宣告终止，乌司奴单抗同样临床失利。
四、GCA 与 TAK 疾病异质性：纤维化独立进展成 TAK 独特诊疗痛点
相较于 GCA，TAK 在病理、治疗应答、疾病进展层面存在明显区别：
病理特征：TAK 病变以血管中膜外层、外膜炎症纤维化为主，存在 GCA 未检出的 PD1⁺Th17 细胞，该细胞亚群分泌 TGF‑β 驱动血管纤维化进程；GCA 病变多集中在中膜内层，远期并发症以主动脉夹层、动脉瘤多见。
疗效差异：各类细胞因子单抗在两种疾病中的治疗应答不一致，TAK 患者在规范免疫抑制剂治疗期间仍可出现血管进行性狭窄。
炎症‑纤维化分离现象：教授展示 19 岁女性 TAK 典型病例，患者双上肢无脉搏、炎症标志物升高，常规血管显像无活动性炎症，但特异性 PET 提示全身大动脉大范围纤维化，证实 TAK 纤维化可脱离炎症活动独立进展，现有抗炎药物难以靶向纤维化病变，成为临床未被满足的关键需求。
五、现场问答精华
Q1：高龄 GCA 人群使用 JAK 抑制剂的血栓、肿瘤及心血管安全性如何？
A：GCA 患者应用 JAK 抑制剂整体安全性优于类风湿关节炎人群；本年度最新突破性临床试验显示，选择性 JAK 抑制剂无主要不良心血管事件（MACE）、恶性肿瘤相关安全信号，不同 JAK 靶点药物不良反应谱存在差异，仅个别品种存在血栓栓塞风险，详细安全数据由后续 Daniel Blackmans 教授汇报。
Q2：有无生物标志物或临床表型，指导筛选 JAK 抑制剂适用人群？
A：目前暂无成熟的生物标志物与分型标准用于用药筛选。单靶点药物高复发率提示现有疗法难以根治疾病，未来可参考其他自身免疫病治疗思路，探索 JAK 抑制剂联合细胞因子单抗的组合方案，相关疗效仍需大规模临床试验验证。
六、总结
JAK‑STAT 是 GCA、TAK 发病不可或缺的关键通路，串联多条核心促炎因子信号传导，是血管炎症启动与慢性化的关键靶点；
基础研究与动物模型仅能提供机制参考，不能直接预判靶向药临床效果，单靶点生物制剂受限于通路单一，普遍存在复发率偏高的临床短板；
JAK 多靶点抑制剂凭借可同时阻断多条致病通路的优势，成为突破当前治疗瓶颈的优选方向。
最后附上完整PPT:
