【30】病毒性肝炎(二).ppt

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一、病理生理

（一）黄疸

• 以肝细胞性黄疸为主，部分伴肝内梗阻性黄疸。
• 成因：肝细胞膜通透性增加，胆红素摄取、结合、排泄功能障碍，导致黄疸出现。

（二）肝性脑病（HE）

• 主要原因：血氨及短链脂肪酸、硫醇等有毒物质贮积（肝细胞坏死致解毒功能下降或肝硬化门 - 腔静脉短路）；支链氨基酸 / 芳香氨基酸比例失调（肝衰竭时芳香氨基酸升高，肝硬化时两者分别升高、减少）；假性神经递质取代正常神经递质（肝衰竭时胺类物质无法清除）。
• 诱因：大量利尿致低钾低钠血症、消化道大出血、高蛋白饮食、感染、用镇静剂、大量放腹水等。

（三）出血

• 肝细胞坏死致凝血因子合成减少；肝硬化脾功能亢进致血小板减少；弥散性血管内凝血（DIC）消耗凝血因子和血小板；少数并发血小板减少性紫癜或再生障碍性贫血。

（四）肝肾综合征

• 又称功能性肾衰竭，见于肝衰竭或肝硬化终末期。
• 致病因素：内毒素血症、肾血管收缩、肾缺血、前列腺素 E₂减少、有效血容量下降，导致肾小球滤过率和肾血浆流量降低。

（五）肝肺综合征

• 定义：肝衰竭和肝硬化患者出现的肺水肿、间质性肺炎等及低氧血症的统称。
• 表现：胸闷、气促、呼吸困难、发绀等，严重者晕厥昏迷。
• 成因：肺内毛细血管扩张致动静脉分流，影响气体交换；肝衰竭致门脉循环受阻，肠道细菌入肺循环释放内毒素。

（六）腹水

• 见于肝衰竭和肝硬化，早期因醛固酮过多、利钠激素减少致钠潴留；后期因门静脉高压、低蛋白血症、肝淋巴液生成增多。

二、临床表现

（一）各型肝炎潜伏期

• 甲型肝炎：2-6 周（平均 4 周）；乙型肝炎：1-6 个月（平均 3 个月）；丙型肝炎：2 周 - 6 个月（平均 40 天）；丁型肝炎：4-20 周；戊型肝炎：2-9 周（平均 6 周）。

（二）急性肝炎

1. 分类：急性黄疸型、急性无黄疸型，各型病毒均可引起；甲型肝炎不慢性化，成年急性乙肝约 10% 慢性化，丙肝超 50%，丁肝约 70%，免疫抑制者感染戊肝可慢性化。
2. 急性黄疸型肝炎：分三期
• 黄疸前期（5-7 天）：戊肝起病急、80% 发热畏寒，乙 / 丙 / 丁肝起病缓、少发热；伴乏力、食欲缺乏、尿色加深等，ALT、AST 升高。
• 黄疸期（2-6 周）：尿黄加深，巩膜皮肤黄疸（1-3 周达高峰），部分有梗阻性黄疸表现；肝大、有压痛叩痛，少数脾大；ALT、胆红素升高，尿胆红素阳性。
• 恢复期（1-2 个月）：症状消失，黄疸消退，肝脾回缩，肝功能恢复；总病程 2-4 个月。
3. 急性无黄疸型肝炎：无黄疸，症状较轻（乏力、腹胀、肝区痛等），发病率高于黄疸型，病程多 3 个月内，部分无症状易忽视。
4. 特殊类型表现
• 急性丙肝：多无症状，少数低热，ALT 轻中度升高，无黄疸型占 2/3 以上。
• 急性丁肝：同时感染 HBV 者似急性乙肝（多黄疸型，ALT 可双峰，预后好）；重叠感染 HBV 者病情重，ALT 升高久，部分进展为肝衰竭且易慢性化。
• 戊肝：似甲肝，但黄疸前期长（平均 10 天）、症状重，自觉症状至黄疸出现后 4-5 天缓解；基础肝病 / 老年患者胆汁淤积久、病情重，晚期妊娠妇女易肝衰竭，HBV 慢性感染者重叠感染病死率高。

（三）慢性肝炎

1. 定义：急性肝炎病程超半年；或乙 / 丙 / 丁肝急性发作再出现肝炎表现；免疫抑制者感染戊肝后 HEV RNA 持续阳性超 3 个月；乙肝病史不明但综合检查符合慢性肝炎表现。
2. 分型及意义：按病情轻重分轻、中、重三度，按 HBeAg 阳性与否分 HBeAg 阳性 / 阴性慢性乙肝，助于判断预后、指导治疗。
3. 各度表现
• 轻度：反复乏力、头晕等，肝稍大轻触痛，少数脾大；肝功能 1-2 项轻度异常。
• 中度：症状、体征、实验室检查介于轻、重度之间。
• 重度：明显持续肝炎症状（乏力、腹胀等），伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大；ALT/AST 反复升高，白蛋白降低，免疫球蛋白升高；ALT/AST 大幅升高、胆红素超正常值提示重症倾向，易进展为肝衰竭。

（四）肝衰竭

1. 病因及诱因：重叠感染、免疫状况、妊娠、HBV 前 C 区突变、疲劳、饮酒、肝损伤药物、感染、合并甲亢 / 糖尿病等。
2. 主要表现：极度乏力、严重消化道症状、神经精神症状（嗜睡、昏迷等）；明显出血（PTA＜40%、INR＞1.5）；黄疸进行性加深（胆红素超正常值 10 倍）；中毒性鼓肠、肝臭、肝肾综合征等；扑翼样震颤、病理反射，肝浊音界缩小；胆酶分离、血氨升高。
3. 分类
• 急性肝衰竭（ALF）：起病急，2 周内出现 Ⅱ 度以上肝性脑病，有诱因，病死率高，病程≤3 周。
• 亚急性肝衰竭（SALF）：起病较急，15 天 - 26 周出现肝衰竭综合征；分脑病型（先 Ⅱ 度以上肝性脑病）、腹水型（先腹水 / 胸腔积液）；晚期有难治性并发症，出现肝肾综合征预后差，病程超 3 周至数月，易转慢性肝炎 / 肝硬化。
• 慢加急性（亚急性）肝衰竭（ACLF）：慢性肝病基础上出现急性 / 亚急性肝功能失代偿。
• 慢性肝衰竭（CLF）：肝硬化基础上，肝功能进行性减退，出现腹水、门静脉高压、凝血障碍、肝性脑病。
4. 时相分期
• 早期：极度乏力、严重消化道症状；ALT/AST 大幅升高，胆红素≥171μmol/L（或日升≥17.1μmol/L）；出血倾向（30%＜PTA≤40%、1.5＜INR≤1.9）；无肝性脑病 / 明显腹水。
• 中期：早期基础上，ALT/AST 快速下降、胆红素持续上升（胆酶分离）；出现 Ⅱ 度以下肝性脑病 / 明显腹水，或出血倾向明显（20%＜PTA≤30%、1.9＜INR≤2.6）。
• 晚期：中期基础上，有难治性并发症（肝肾综合征、大出血等）、Ⅲ 度以上肝性脑病，或严重出血倾向（PTA≤20%、INR≥2.6）；及时有效治疗可进入平台期 / 缓解期，症状、指标改善。

（五）淤胆型肝炎

• 定义：以肝内胆汁淤积为主要表现的特殊类型，又称毛细胆管炎型肝炎。
• 类型：急性淤胆型肝炎（起病似急性黄疸型，多可恢复）、慢性淤胆型肝炎（慢性肝炎 / 肝硬化基础上发生）。
• 表现：皮肤瘙痒、粪便色浅、肝大；血清总胆红素（直接为主）、γ-GT、ALP、TBA、胆固醇升高；黄疸深，消化道症状轻，ALT/AST 升高不明显，PT 无明显延长（PTA＞60%）。

（六）肝炎肝硬化

1. 按肝脏炎症情况分型
• 活动性肝硬化：有慢性肝炎活动表现（乏力、消化道症状明显，ALT 升高、黄疸、白蛋白下降）；伴门静脉高压（腹壁 / 食管静脉曲张、腹水，肝缩小质硬、脾大，门静脉 / 脾静脉增宽）。
• 静止性肝硬化：无肝脏炎症活动，症状轻或无特异性；有门静脉高压体征。
2. 按肝组织病理及临床表现分型
• 代偿性肝硬化（Child-Pugh A 级）：早期肝硬化，ALB≥35g/L、TBil＜35μmol/L、PTA＞60%；有门静脉高压征，无腹水、肝性脑病、上消化道大出血。
• 失代偿性肝硬化（Child-Pugh B/C 级）：中晚期肝硬化，ALB＜35g/L、A/G＜1.0、TBil＞35μmol/L、PTA＜60%；有腹水、肝性脑病，或门静脉高压致食管 / 胃底静脉曲张破裂出血。

（七）肝炎肝纤维化

• 定义：未达肝硬化标准但肝纤维化明显。
• 诊断依据：主要靠组织病理学；瞬时弹性成像技术（无创，便于临床）；血清学指标（透明质酸、Ⅲ 型前胶原肽、Ⅳ 型胶原、层粘连蛋白等，供参考）。

（八）特殊人群肝炎

1. 小儿病毒性肝炎：急性多为黄疸型（以甲肝为主），起病急、黄疸前期短，消化道 / 呼吸道症状明显，婴儿病情重可进展为肝衰竭；慢性以乙肝 / 丙肝多见，病情轻，小儿免疫不成熟易形成 HBV 免疫耐受，多无症状（隐性感染或无症状携带者）。
2. 老年病毒性肝炎：急性多为戊肝（黄疸型为主）；慢性较急性多，黄疸深、持续久，易胆汁淤积，合并症多，肝衰竭发生率高、预后差。
3. 妊娠期合并肝炎：病情重（妊娠后期尤甚），产后大出血多见，易进展为肝衰竭、病死率高；妊娠合并戊肝病死率超 30%。

三、实验室及其他检查

（一）血常规

• 急性肝炎初期：白细胞正常或略高；黄疸期白细胞正常或稍低，淋巴细胞相对增多，偶见异型淋巴细胞。
• 肝衰竭：白细胞升高，红细胞、血红蛋白下降。
• 肝炎肝硬化伴脾功能亢进：血小板、红细胞、白细胞 “三少”。

（二）尿常规

• 检测尿胆红素、尿胆原助于黄疸鉴别：肝细胞性黄疸两者均阳性，溶血性黄疸以尿胆原为主，梗阻性黄疸以尿胆红素为主。

（三）肝功能检查

1. 血清酶测定
• ALT：肝细胞损伤时释放入血，是反映肝功能常用指标，特异性高于 AST；急性肝炎明显升高（AST/ALT＜1），黄疸出现后下降；慢性肝炎 / 肝硬化轻度 / 中度升高或反复异常（AST/ALT＞1）；肝衰竭出现 “胆酶分离”（ALT 快速降、胆红素升），提示肝细胞大量坏死。
• AST：心肌含量最高，肝内 80% 在 mitochondria；肝病时升高提示线粒体损伤，病情持久严重，与肝病严重程度正相关；急性肝炎 AST 持续高水平提示可能转慢性。
• LDH：肝病时显著升高，肌病时也升高需鉴别；肝衰竭时升高提示肝细胞缺血缺氧。
• γ-GT：肝炎、肝癌时显著升高，胆管炎症 / 阻塞时更明显。
• 胆碱酯酶：肝细胞合成，活性降低提示肝细胞明显损伤，值越低病情越重。
• ALP：主要源于肝、骨；肝内 / 外胆汁排泄受阻时，肝表达 ALP 无法排出致血中活性升高；儿童发育期 ALP 明显增加。
2. 血清蛋白：由白蛋白（A）及 α1、α2、β、γ 球蛋白（G）组成，前 4 种肝细胞合成，γ 球蛋白浆细胞合成；白蛋白半衰期 21 天；急性肝炎蛋白量正常，慢性肝炎中度以上 / 肝硬化 / 肝衰竭时白蛋白下降、γ 球蛋白升高，A/G 倒置。
3. 胆红素：急性 / 慢性黄疸型肝炎、活动性肝硬化时升高（肝硬化时消退慢）；肝衰竭时超 171μmol/L；胆红素含量反映肝细胞损伤严重程度，直接胆红素占比反映胆汁淤积程度。
4. PT、PTA、INR：PT 延长 / PTA 下降与肝损害严重程度密切相关，PTA≤40% 是肝衰竭诊断重要依据；INR 由 PT 与 ISI 比值计算，健康人约 1.0，值越大凝血功能越差。
5. 血氨：肝衰竭时氨清除能力减退 / 丧失，血氨升高，可致肝性脑病。
6. 血糖：超 40% 肝衰竭患者低血糖，需鉴别低血糖昏迷与肝性脑病。
7. 血浆胆固醇：60%-80% 来自肝脏；肝细胞严重损伤时合成减少，值越低预后越差；梗阻性黄疸时升高。
8. 补体：肝细胞严重损害时合成减少，检测 CH50、C3 对预后有评估作用。
9. 胆汁酸：肝炎活动时升高；因肝脏对胆红素、胆汁酸运转系统不同，检测可鉴别胆汁淤积与高胆红素血症。
10. ICG 清除试验：动态检测，通过 ICG 体内动态变化评估肝脏摄取、代谢等功能（有效肝功能 / 肝储备功能）；受功能性肝细胞量、有效肝脏血流量影响，对肝硬化肝衰竭、肝叶切除 / 移植预后评估重要。

（四）甲胎蛋白（AFP）

• 是筛选、早期诊断肝细胞癌（HCC）常规方法，注意假阴性；肝炎活动、肝细胞修复时 AFP 不同程度升高，需动态观察。

（五）肝脏硬度值测定（LSM）

• 方法：基于超声技术（瞬时弹性成像 TE、点剪切波弹性成像 p-SWE、二维剪切波弹性成像 2D-SWE）、磁共振弹性成像 MRE。
• 特点：MRE 可全面评估肝纤维化，但需特殊设备、价格高，未常规开展；TE 应用最广，能准确识别进展期肝纤维化、早期肝硬化，测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积等影响，需结合 ALT、胆红素判读。

（六）病原学检查

1. 甲型肝炎
• 抗 - HAV IgM：新近感染证据，早期诊断简便可靠，发病数天阳性、3-6 个月转阴，多 ELISA 检测。
• 抗 - HAV IgG：2-3 个月达高峰，持续多年 / 终身，保护性抗体；单份阳性提示既往感染 / 疫苗接种，双份血清滴度 4 倍以上增长可诊断。
• 其他（实验研究用）：免疫电镜观察 HAV 颗粒、体外细胞培养分离病毒、cDNA-RNA 杂交 / RT-PCR 检测 HAV RNA。
2. 乙型肝炎
• HBsAg 与抗 - HBs：HBsAg 感染 2 周后阳性（反映现症感染，阴性不能排除）；抗 - HBs 为保护性抗体（阳性提示有免疫，少数病例不产生）；两者同时阳性见于 HBV 感染恢复期或 S 基因变异。
• HBeAg 与抗 - HBe：HBeAg 出现晚于 HBsAg，与 HBV DNA 相关（提示病毒复制活跃、传染性强）；HBeAg 消失而抗 - HBe 产生为血清转换，抗 - HBe 阳转后病毒复制多静止（传染性降），但 20%-50% 患者仍有 HBV DNA（可能前 C 区变异）。
• HBcAg 与抗 - HBc：HBcAg 多在 Dane 颗粒核心（游离少，常规难检出），与 HBV DNA 正相关（提示复制、有传染性）；抗 - HBc IgM 感染后早出现（1 周内），多数 6 个月内消失，高滴度助于诊断急性乙肝 / 慢性乙肝急性发作（低滴度需注意 RF 干扰假阳性）；抗 - HBc IgG 长期存在，高滴度提示现症感染（伴 HBsAg），低滴度提示既往感染（伴抗 - HBs），单一阳性可能为既往感染或低水平感染。
• HBV DNA：病毒复制、传染性直接标志；定量可判断复制程度、传染性、评估抗病毒疗效；还可检测前 C 区变异、基因分型（我国主要 B/C 型）、耐药变异位点（指导核苷类似物治疗）。
• 组织中 HBV 标志物：免疫组化检测肝组织 HBsAg、HBcAg，原位杂交 / PCR 检测 HBV DNA；肝组织 cccDNA 检测对诊断、治疗、预后意义大。
3. 丙型肝炎
• 抗 - HCV IgM/IgG：均为感染标志（非保护性）；抗 - HCV IgM 发病后可检出（持续 1-3 个月，提示现症感染，受球蛋白 / RF 影响大）；抗 - HCV IgG 阳性提示现症或既往感染。
• HCV RNA：感染、复制直接标志；定量用 DNA 探针、竞争 PCR、RT-PCR 等，助于了解复制程度、指导治疗、评估疗效。
• 血清 HCV 抗原：现症感染标志，无 HCV RNA 检测条件时协助诊断。
• HCV 基因分型：Simmonds 1-6 型分型法常用，结果助于判定治疗应答、制订个体化方案。
4. 丁型肝炎
• HDAg、抗 - HD IgM/IgG：HDAg 为 HDV 内部成分（急性感染直接证据，早期出现、持续 21 天，后期多为免疫复合物难检出，慢性感染因抗 - HD 滴度高难检出）；抗 - HD IgM 为现症感染标志（窗口期可单独阳性）；抗 - HD IgG 非保护性，高滴度提示感染持续，低滴度提示感染静止 / 终止。
• HDV RNA：血清 / 肝组织中检出是诊断直接依据，用分子杂交、RT-PCR 检测。
5. 戊型肝炎
• 抗 - HEV IgM/IgG：抗 - HEV IgM 发病初期产生（近期感染标志，3 个月内阴转）；抗 - HEV IgG 急性期滴度高（恢复期降），滴度高、由阴转阳 / 低转高 / 高转低均提示感染，持续时间不一（多 6-12 个月阴转，少数数年）；少数患者两者均阴性，不能完全排除感染。
• HEV RNA：RT-PCR 检测粪便、血液，感染 3 周血中可检出，粪便排出 4-6 周；临床症状出现 1-2 周内 70%-80% 患者阳性（随后降），阳性为现症感染直接证据，阴性不能排除（约 20%-30% 患者发病时已清除 HEV）。

（七）影像学检查

• 方式：腹部超声（US）、CT、MRI。
• 作用：鉴别阻塞性黄疸、脂肪肝、肝内占位性病变；反映肝脏表面、门静脉 / 脾静脉直径、脾脏大小、胆囊异常、腹水；彩色超声观察血流；CT、MRI 在显示肝脏组织结构变化（出血坏死、脂肪变性）、鉴别肝内占位方面优于超声。

（八）肝组织病理检查

• 价值：明确诊断，衡量炎症活动度，评估纤维化程度、治疗效果。

四、并发症

（一）一般性并发症（按部位分）

1. 肝内并发症：多见于 HBV/HCV 感染者，如肝硬化、肝细胞癌、脂肪肝。
2. 肝外并发症：如胆道炎症、胰腺炎、糖尿病、甲亢、再生障碍性贫血、溶血性贫血、心肌炎、肾小球肾炎、肾小管性酸中毒等。

（二）肝衰竭相关严重并发症

1. 肝性脑病：肝功能不全引起的神经精神综合征（肝衰竭、肝硬化可见）。
• 诱因：上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、用镇静剂等。
• 分度：Ⅰ 度（轻型，精神症状：性格行为改变、定向计算异常）；Ⅱ 度（中型，神经症状：扑翼样震颤、肌张力增强、嗜睡，脑电图异常 θ 波，昏迷前期）；Ⅲ 度（重度，昏睡，对刺激有反应，脑电图 θ 波 + 三相慢波，昏迷期）；Ⅳ 度（深昏迷，对刺激无反应，腱反射消失）；还有亚临床型（未达 Ⅰ 度，智力下降、反应慢、操作能力减）。
2. 上消化道出血：因凝血因子 / 血小板减少、胃黏膜糜烂溃疡、门静脉高压所致；可诱发肝性脑病、腹水、感染、肝肾综合征。
3. 肝肾综合征：严重肝病终末期表现，半数由出血、放腹水、利尿、感染诱发；表现为少尿 / 无尿、氮质血症、电解质失调。
4. 感染：肝衰竭患者易发生难控制感染，常见部位为胆道、腹膜、肺；病原体以革兰氏阴性杆菌为主（多来自肠道），肠道微生态失衡与内源性感染相关，用广谱抗生素后可能真菌感染。

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