【419】原发性骨髓纤维化.ppt

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原发性骨髓纤维化是起源于造血干细胞的克隆性骨髓增殖性肿瘤，核心特征为骨髓纤维化、外周血幼红 / 幼粒细胞及泪滴状红细胞、髓外造血，常伴肝脾大，治疗以对症支持、控制症状为主，造血干细胞移植是唯一可能治愈的方法。

一、核心基础

（一）定义与流行病学

• 定义：造血干细胞克隆性异常增殖引发的 MPN，以骨髓纤维化、髓外造血为核心，导致造血功能异常。
• 流行病学：诊断时中位发病年龄 65～70 岁，起病隐匿，30% 患者初诊时无症状。

（二）发病机制

1. 核心分子机制：JAK2-STAT5 信号通路异常激活，驱动造血细胞增殖并诱发纤维化。
2. 纤维化特征：骨髓中 Ⅲ 型胶原为主的多型胶原增生，替代正常造血组织。
3. 基因突变：
• 驱动突变：50%～60% JAK2 V617F、20%～35% CALR、5%～8% MPL，无三者突变者为 “三阴性 PMF”。
• 非驱动突变：80% 患者伴表观遗传学（ASXL1、EZH2）或剪接因子（SRSF2 等）基因突变。
4. 微环境参与：间充质干细胞、免疫细胞分泌前纤维化 / 炎症因子，促进纤维化进展。

二、临床表现

（一）核心症状与体征

1. 基础症状：乏力、发热、盗汗、体重减轻（体质性症状）。
2. 肝脾相关：
• 脾大（发生率 90%）：腹胀、食欲减退，脾梗死时出现左上腹剧痛。
• 肝大（40%～80%）：严重时引发门脉高压（腹水、食管胃底静脉曲张）。
3. 造血异常：
• 贫血：正细胞正色素性，表现为面色苍白、头晕。
• 出血：皮肤瘀斑、牙龈出血（血小板功能 / 数量异常）。
• 骨痛：下肢多见（骨髓纤维化累及骨质）。
4. 髓外造血：肾上腺、肾被膜下、淋巴结等出现造血灶，可形成 “纤维造血性髓外肿瘤”。

三、实验室与影像学检查

（一）血象

• 贫血：多为正细胞正色素性，成熟红细胞大小不一，泪滴状红细胞为特征性表现。
• 白细胞：计数多增多，可见早幼粒、中幼粒等幼粒细胞。
• 血小板：1/3 患者增多，晚期减少；10% 患者全血细胞减少。
• 其他：可见有核红细胞。

（二）骨髓检查

1. 骨髓穿刺：常 “干抽”（纤维组织增生导致取材困难）。
2. 骨髓活检（关键诊断依据）：
• 细胞增生：粒系增生明显，巨核系高度增生且形态异常（核过分叶、大小不一），红系增生减低。
• 纤维化分级：按网状纤维增生程度分为 MF-0（正常）至 MF-3 级（广泛胶原纤维化 + 骨硬化）。

（三）其他检查

1. 基因检测：必查 JAK2、CALR、MPL 驱动突变，可选查 ASXL1 等非驱动突变（评估预后）。
2. 细胞遗传学：无 Ph 染色体，40% 患者有异常核型（无特异性）。
3. 生化检查：血尿酸、LDH 增高，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高，检测 EPO 评估贫血治疗可行性。
4. 影像学：超声 / CT/MRI 评估肝脾大小、髓外造血病灶，测定脾脏容积用于病情监测。

四、诊断与鉴别诊断

（一）诊断标准（2022 年 WHO 标准）

分为纤维化前期（pre-PMF）和纤维化期（overt-PMF），均需满足 “3 项主要标准 + 至少 1 项次要标准”。

1. 主要标准：
• 骨髓活检：pre-PMF 为巨核细胞增生伴异型 + 网状纤维≤MF-1 级；overt-PMF 为巨核细胞增生伴异型 + 纤维化≥MF-2 级。
• 排除其他髓系肿瘤（PV、CML、MDS 等）。
• 克隆性证据：存在驱动突变 / 其他克隆标志，无继发性纤维化证据。
2. 次要标准（连续检测两次）：
• pre-PMF：贫血、白细胞≥11×10⁹/L、脾大、LDH 增高（满足 1 项）。
• overt-PMF：上述 4 项 + 外周血幼红 / 幼粒细胞（满足 1 项）。

（二）鉴别诊断

1. 脾大相关疾病：肝硬化门脉高压、感染性疾病、其他血液肿瘤，通过原发病证据及 PMF 特征性检查鉴别。
2. 原发性血小板增多症（ET）：核心差异为 PMF 有异型巨核细胞及网状纤维增生，ET 无显著纤维化。
3. 继发性骨髓纤维化：
• 血液系统肿瘤（CML、淋巴瘤）：通过特异性标志物（如 BCR::ABL1）鉴别。
• 恶性肿瘤骨髓转移：有原发肿瘤病史，骨髓活检可见转移癌细胞，无 PMF 特征性突变及巨核细胞异常。

五、治疗原则与方案

（一）治疗核心

依据预后分组（IPSS/DIPSS 积分系统）制定个体化方案，缓解贫血、脾大、体质性症状，延缓疾病进展。

（二）具体治疗

1. 支持治疗：按需输注红细胞 / 血小板，长期输血者监测铁过载并联合铁螯合剂。
2. 贫血治疗：雄激素（达那唑）、糖皮质激素、免疫调节剂（沙利度胺），EPO（仅适用于血清 EPO＜100IU/L）。
3. 缩脾治疗：羟基脲、干扰素（效果有限）。
4. JAK2 抑制剂：首选芦可替尼，适用于中高危患者，缩脾及改善体质性症状效果优于传统药物，需按血小板计数调整剂量。
5. 脾切除（严格指征）：药物难治的严重脾大、门脉高压、依赖输血的贫血（需权衡肝增大风险）。
6. 放疗：低剂量放疗缓解髓外造血灶的压迫症状。
7. 造血干细胞移植（HSCT）：唯一可能治愈的方法，适用于预计生存期＜5 年且符合移植条件者，需评估治疗相关死亡风险。

六、预后

• 评估工具：国际预后积分系统（IPSS）、动态国际预后积分系统（DIPSS）。
• 核心价值：指导治疗选择（高危优先 HSCT，中高危优先芦可替尼）。

核心总结

原发性骨髓纤维化的诊疗关键是 “基因确诊 + 预后分层 + 对症治疗”。需通过骨髓活检、基因检测明确诊断及分期，依据预后积分选择支持治疗、靶向治疗或 HSCT，重点控制贫血、脾大等症状，改善患者生活质量并延长生存期。

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