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以下为正文：
2025年05月27日 08:44
发言人00:02
我将从以下三个方面来展开介绍。首先简单介绍下背景，第二部分将重点介绍质量标准的核定要求以及常见问题分析。最后是一个总结。
发言人00:20
药品管理法和药品注册管理办法中关于生产工艺信息表和质量标准的重要性，前面两位老师已经介绍过了，我这里就不再赘述。我们都知道一个药品能够批准上市，前提是要满足安全性、有效性和质量可控性。而质量标准是质量控制体系的重要组成部分，同时，与生产工艺信息表一样，质量标准作为药品批准证明文件的附件，也是加强药品上市后监管的重要法定文件。因此，质量标准的核定需要引起足够的重视。
发言人01:01
目前关于质量标准存在的主要问题，首先是有些申请人在申报资料中没有提交符合撰写要求的质量标准，而是在最后补充资料都审完了才开始撰写这份文件。面临的问题是在撰写时没有基于申报资料的研申报资料中的研究和验证资料，并且有些时候可能也忽略了中检院或者场所的复核意见。还有一类主要问题是按照现行版中国药典格式整理的质量标准，存在规范性、完整性、一致性等问题。规范性问题，例如没有按照现行版中国药典的格式以及规范进行描述，导致审评员在核定时需要先帮申请人调整格式，这个耗时比较长，而且容易出错。完整性、一致性问题，例如部分标准信息缺失或者与申报资料不一致，导致药品注册检验时无法出具明确检验结论。另外就是质量标准中部分项目、方法或限度存在问题，可能需要在核定过程中与申请人反复沟通，甚至有些项目需要二次复核，作为注册、检验和审评的重要依据。
发言人02:25
我们建议申请人在整理申报资料的同时，就撰写好质量标准，在首轮申报资料中一并提交和规范的文件。审评员在首轮审评的同时就开始对质量标准进行核定，在发布时可以提出针对性的要求，以减少补充资料后二次复核，缩短核定周期。同时希望通过这次的分分享，能够为申请人在提高质量标准、撰写质量上带来一定的帮助。接下来，我将结合审评要求，重点介绍一下质量标准的核定要求以及常见问题分析。
发言人03:10
总体要求，首先，质量标准应按照化学药品生产工艺、质量标准、通用格式和撰写写指南来整理，应符合中国药典通用技术要求。其次，质量标准应基于申报资料中的研究及验证资料来撰写，申报标准应与注册申报资料保持一致，同时结合审评发布要求以及中检院或省所的复核意见来进行完善。第三，质量标准内容应完整全面，避免因方法描述信息缺失导致注册检验无法出具明确结论。最后是最终核对时应认真仔细，避免人为错误或笔误。为了更好地服务申请人规范文件要求，2021年7月，药审中心发布了化学药品生产工艺质量标准通用格式和撰写指南，其中对质量标准的整体格式和字体字号等进行了规范，正文部分要求具体格式及规范描述参照现行版中国药典执行。同时，在制剂标准后应增加复核单位、药品上市许可持有人，原料药标准后应增加复合单位和生产企业信息。
发言人04:35
我们都知道，质量标准是由一系列的检测项目分析方法以及可见接受限度组成的。一个合格的药品注册标准要满足项目的科学性、方法的可行性以及限度的合理性。质量标准核定的基本原则，第一是拟定的质量标准格式和体力应与中国药典保持一致，特别是中国药典四部通则已收载的试剂、溶剂、分析方方法等。第二是中国药典标准具有固定的规范语言和严谨的表述方式，应保证拟定的质量标准描述语言严规范。第三是质量标准中拟定的分析方法应能使不同检验人员重复操作，标准叙述不产生歧义，具有较好的实操性。
发言人05:33
在质量标准制修订过程中，如果申请人存在无法准确把握的问题，建议参照现行版中国药典和国家药品标准工作手册。对于新建分析方法，可以参照中国药典分析检测技术指南的相关要求。另外应重点参照SHQ系列及M7等指导原则。其中SH66A中对于质量标准制定的策略进行了阐述。关于残留溶剂元素杂质致突变杂这个控制策略可以分别参照SHQ3CQ3D以及M7来确定。杂质限度可以参照Q3A、Q3B来制定，需要特别关注拟定方法的限度应符合国际通行技术要求。后面几张幻灯片是提供了药品注册标准格式和体例规范表述的一个范例。大家可以参考各项目及方法规范的表述方式，具体可参照中国药典二部的各论。
发言人06:42
需要强调几点，其中原料药的结构式应与中国药典格式保持一致。例如末端甲基应以CH3来表示。对于水合物或盐分子与水之间或碱基与酸之间应以逗号隔开。对于手性化合物，手性中心的构型通过化学键来表示，而无需标注出R或S等等。对于有关物质中的系统适用性溶液，如果采用系统适用性对照品来配置，需要明确对照品的组分信息。复核单位需要确认场所名称有无变更，应填写最新的信息。如果杂质与杂质之间的分离度较小，采用相对保留时间定位可能存在误差，这个时候就需要提供杂志定位系统适用性典型色谱图作为附件。另外，对于渝标准正文中出现的已知杂质，均应在附件中提供相关信息关于杂质结构式和化学名称的核定要求与原料药相同。
发言人07:59
制剂质量标准的格式和体例与原料药基本一致，这里只提供了一个简单的框架。需要强调的是，如果是复方制剂需要增加规处方在检查项下，对于制剂来说需要增加其他项，应符合制剂通则的要求。另外，制剂标准相对于原料药要增加规格。在复合单位下面，原料药是要列出生产企业信息，而制剂是需要列出上市许可持有人的信息。希望申请人能够按照中国药典格式和体例，参考前面的范例来整理质量标准，避免后续核定时在调整格式上花费大量时间或者出现不必要的错误。下面我将针对各个项目进行详细的介绍。
发言人08:57
对于性状项，原料药通常按外观、臭味、一般稳定情况及隐私性、溶解度、物理常数的次序来表述性状，制剂性状一般包括颜色、外形以及制剂形态等。这里需要强调的是，对于薄膜衣片，除了描述包衣片性状外，通常需要增加除去包衣后片芯颜色的描述。对于胶囊剂，通常需要对内容物的性状进行描述。
发言人09:34
鉴别项一般根据反映药品某些物理化学或生物学等特性来进行药物鉴别实验。这里需要说明的是，鉴别不等于结构确证，ICHQ6A中对鉴别也有一些相关的规定。首先鉴别实验对原料药应具有专属性。如果仅以一个色谱保留时间作为鉴别是不具有专属性的。但是用两两种具有不同分离原理的色谱方法或用一种色谱方法与其他实验相结合，通常是可以接受的。另外，如果原料是盐，通常还应包括一个对盐本身专属的实验。
发言人10:18
鉴别实验在标准中的次序应与现行版中国国药点保持一致，一般按照化学鉴别色谱法、紫外光谱法、红外光谱法、锂离子反应生物学方法的顺序来依次描述。检查项包括了质量控制的主要项目。这张幻灯片是列出了原料药和质级标准中各检查项目的排列次序，应与中国药典保持一致，这里就不再详细介绍。
发言人10:56
下面重点针对存在问题比较多的几个项目，介绍一下核定要求以及常见问题。这里需要说明一点，正如前面所讲的，质量标准不是在核定过程中形成的文件，而是基于申报资料中的研究及验证资料来撰写。我们在首轮审评时就开始对质量标准进行核定。因此后面要讲到的一些常见问题，不仅仅是最终批产前核定时的问题，还包括了结合审评考虑的一些研究缺陷。因此建议申请人通过充分的研究和验证工作，在制定质量标准时就尽量解决和规避相关问题，以降低发布以及后续二次复核的风险。首先重点介绍一下有关物质项目的核心要求。
发言人11:49
对于溶剂，如果是中国要点通则中未规定的应提供具体的配置方法。对照品溶液和对照溶液，建议尽要选择未知单杂限度附近的浓度来配置。灵敏度溶液建议尽可能选择分析方法学验证主成分定量线附近的浓度来配置。对系统适用性溶液和要求应根据方法学验证情况来合理拟定。系统适用性研究中应重点关注主峰与相邻杂志、杂志与杂质间的分离度，选择分离度不好的定入质量标准。另外，还应关注特定杂质的出风顺序，特别是保留时间接近而限度相差较大的杂质，应进行充分的耐用性研究，并在质量标准中增加相关出风顺序的规定以及分离度要求。
发言人12:49
色谱条件建议明确色辅助型号。通常色谱条件的描述顺序依次为色辅助注填料、流动相流速、柱温、检测波长和计量体积。如果流速和柱温没有规定具体的数值，那么就按照中国药典默认的规定，流速就是每分钟1.0毫升，昼温是25度。对于限度要注意是否扣除溶剂风或辅料封，这个前提是相关的溶剂风或辅料风不干扰检测，是需要有相关的验证数据来支持的。
发言人13:28
对于杂质限度的表述方式，如果采用杂志外标法来进行定量，通常表述为按外标法以峰面积计算杂质A不得过多少。制剂中由于存在辅料，通常表述为不得过标识量的多少。如果采用加校正因子的主成分自身对照法来定量，建议表述为杂质A按校正后的峰面积计算，乘以校正因子不得大于对照溶液主面积的多少倍。如果是采用加校正因子的主成分外标法来定量，由于主成分对照品不是由共识品溶液直接定量稀释得到的，因此不能单纯的表述为峰面积的比值。建议表述为，按加校正因子的主成分外标法以封面面积计算杂质A括号校正因子不得过多少，同样在制剂标准中表述为不得过标准量的多少。
发言人14:32
下面介绍一下有关物质项目的常见问题。首先是语言描述不规范，与中国药典体例与规范不一致。例如复杂体系的流动性配置应描述具体的配置过程并具有可操作性。另外目前发现仍有申报标准未按照20版中国药典一有关物质的体力要求进行修改。
发言人14:59
第二是混淆对照溶液和对照品溶液。一般取共识品溶液定量稀释为对照溶液，与某某对照品配置溶液为对照品溶液。还有一些是没有规定灵敏度、溶液和忽略性的，特别是灵敏度与杂质控制限度要求相近时，建议增加灵敏度溶液。另外，比较集中的一类问题是系统适用性要求设定的不合理。例如杂质较多、保留时间接近且限度或校正因子相差较大时，未规定杂质出峰顺序，或者只规定了主峰与相邻杂质的分离度，而没有规定分离不好的特定杂质间的分离度等等。
发言人15:51
我们来看一个案例，这是某品种质量标准中有关物质限度的规定，申请人拟定的系统适应性要求是杂志5和主峰之间的分离度不得小于2.0。但是我们可以看到，在杂志5和主成分之间还有一个杂质6，而杂质五和杂质六的相对保留时间比较接近，同时两个杂质的限度和校正因子都不一样。如果只规定杂志5和主峰的分离度，那么可能无法保证杂志五和杂志六的有效分离，从而影响杂志6的准确定量。而我们看到杂志6的可接受的限度是要低于杂志五的，那么就可能会引起安全性的风险。针对这种情况，为了更好的控制产品的质量，建议增加杂志5与杂志6的分离度要求。如果因为杂质对照屏可及性等原因无法实现时，那么就要进行充分的耐用性验证，证明在不同色谱条件下杂质出峰顺序一致，并且在满足杂质五和主成分分离度不小于2.0的情况下，能够保证杂质五和杂质六分离度符合要求。
发言人17:15
另外，有关物质的常见问题还有一些是杂质识别或定量方法不合理。例如没有明确已知杂质定位方法，或者是复方制剂中特定杂质相对保留时间没有明确是相对于哪个主成分等等。对于杂质间分离度不好的，仅以相对保留时间来识别，通常需要对方法的耐用性验证要求比较高。要在耐用性验证中充分证明通过相对保留时间能够准确的识别杂质。
发言人17:53
另外还有一类常见问题是杂质限度不合理，这里需要区分安全限度和质量控制限度。例如某个NDA品种独立学可以支持的某杂志安全限度是5.0%，但是多批样品中该杂志实际检出量最大不到0.1%。那么拟定5.0的限度显然是不合理的，通常需要要结合实测结果来制定一个合理的指控限度。
发言人18:28
对于微生物线索和无菌核定要求，首先建议关注限度上标单位、稀释液、冲洗液种类、冲洗量等信息的准确性，这些信息是需要与实际验证的方法保持一致的。另外，无菌检查应根据共视频特性合理选择阳性对照菌。例如没有抑菌作用以及抗格兰阳性菌为主的应选择金黄色葡萄球菌为阳性对照菌，抗格兰阴性菌为主的应选择大肠埃细菌作为阳性对照菌，抗厌氧菌的应选择生孢梭菌作为阳性对照菌，抗真菌的应选择白色念珠菌。
发言人19:18
微生物限度和无菌项目的常见问题主要有，进口品种申报资料按USP或EP标准进行检查，但申报标准引用中国药典通则，并且没有按照到中国药典进行验证。另外，由于菌种度不同或配置浓度不同，导致复合检验时部分菌种回收率不符合要求。还有就是信息不全，例如具有具有抑菌性的产品，没有明确冲洗液的种类和用量，有些未明明确酶的种类，未明确阳性对照菌等等。对于直接影响结果判断的方法、操作描述或参数，应在申报标准中予以明确。
发言人20:11
含量测定的常见问题。首先对于原料药来说，含量测定的限度表述不准确。一般为了能正确反映药品的含量，通常应换算成干品的含量。如果检查项目是干燥失重，原料的含量限度我通常表述为按干燥品计算。如果检查项目水分原料的含量限度，通常表述为按无水物计算，有时申请人会将两者混淆。
发言人20:44
制剂含量的常见问题，首先是对于无菌分装类产品没有规定纯度含量。例如头孢菌素类产品，一般含量限度表述为两种形式，一个是纯度含量，一个是标识含量。另外，对于过量灌装的注射剂含量限度，在制定时没有考虑过量灌装量。比如注射用艾司奥美拉唑钠，中国药典标准中规定的含量限度是标识量的百分之97到109，这个就考虑了过量灌装量，还有一些就是没有乘以转换系数。比如标识量是以水合物剂氮含量测定时测定的是无水物含量，这个时候就要在标准中写明，将其结果乘以转换系数。
发言人21:41
规格的核定要求是，如果按照有效部分计算式，一般应以分子式表示，而不用中文名。例如左氧氟沙星注射液，它的活性成分是左氧氟沙星半水合物，在规格表述时应注明分子式。另外，对于颗粒剂、干混悬剂等规格，应表述为每单位制剂中的主要含量，例如多少克。这里需要关注的是，对于颗粒剂、干混悬剂等不同的装量是不同的规格。另外，如果果规格在0.1克以下，一般以毫克为单位。如果是0.1克或以上，一般以克为单位。如果同一个制剂标准中存在多个规格，则统一用小规格的单位来表示，从小到大依次排列。
发言人22:41
贮藏项、贮藏条件应根据稳定性实验结果来制定。通常仿制药的贮藏条件原则上应参照参比制剂来制定。对于光敏感的药品，应明确避光或遮光的要求。根据稳定性考察结果注明保存的具体温度，必要时应明确温度的上下限，避免使用环境温度或室温等不明确的术语。包装状态中的密封、密闭等参照现行版中国药典规定，贮藏条件一般按照光罩、包装状态、温度等要求顺序列出，例如避光密封不超过25度保存，一般不建议表述为密封25度以下避光保存。
发言人23:36
关于贮藏的规范表述方式，可以参照化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则中的相关规定。这里需要关注质量标准中的贮藏条件应与说明书保持一致。最后介绍一下其他常见问题。这些是在去年中心发布的常见见一般性技术问题解答中也有一些提及。这些问问题经常导致药品注册检验时无法出具明确检验结论。因此希望申请人在后续整理质量标准时予以关注。
发言人24:18
首先是申报的药品质量标准未依据药品注册申报资料的相关内容制定，所用方法及限度与申报资料不一致。例如，申报资料中无菌检查采用欧洲药典和美国药典方法，且提供了相应的方法学验证资料，但申报的药品质量标准直接改为中国药典方法，并且也未进行方法学验证，导致注册检验无法出具明确结论。另外，部分项目，例如含量、均匀度、溶出度等国内外要点判定依据不一致，申报标准中没有明确判定依据或引用的依据与申报资料不一致。还有一些就是进口资料在翻译转化时，有一些信息可能不准确，导致复合所理解出现偏差。
发言人25:19
第二是申报的药品质量标准格式及规范描述未参照现行新版中国药典执行方法，信息缺失。例如胶囊剂未提供内容物性状表述，分析方法中系统适用性溶液、灵敏度溶液、对照品溶液、共识品溶液、溶出介质等溶液未提供具体的配置方法。未提供特殊仪器设备的型号以及完整的测试参数。未使用规范的国际通用单位。另外，最近收到某品种的复核意见，其中显示申报标准中释放度向无限度，因此仅报告结果不下结论，等等这些问题。第三是审核时不认真，出现一些人为错误或笔误。例如申报标准限度0.5%误写成了2.0%错误占粘贴了其他品种的标准内容等等。
发言人26:29
最后做一下总结。首先，药品注册标准作为为药品注册批件或原料药批准通知书的附件，是加强药品上市后监管的重要法定文件，申请人应引起足够的重视。另外，申报标准应与注册申报资料保持一致，提交给药审中心审评的标准应予提交至中检院或省所。用于复核检验的标准保持一致。质量标准应符合撰写要求，内容应完整、全面。另外，质量标准中的项目应科学，方法应可行，限度应合理，这些是要基于研究及验证资料来确定的，同时应该结合中检院或者省所的复核意见来进行完善。最后，在最终核定质量标准时，应认真仔细核对，谨慎提交。
