【29】病毒性肝炎(一).ppt

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一、病毒性疾病概述

（一）病毒特性

• 无细胞结构，体积微小，无法自主代谢，基本结构为蛋白衣壳与核酸（RNA 或 DNA），部分含包膜。
• 进化能力强，易改变致病性和抗药性，可能引发暴发流行。

（二）临床表现

• 部分呈急性自限性，病后获持久免疫，如甲型病毒性肝炎。
• 部分易暴发流行，如流感、新型冠状病毒感染。
• 部分呈潜伏或静止状态，如水痘 - 带状疱疹病毒感染。
• 部分转为持续性感染，后果严重，如艾滋病、乙型肝炎。
• 部分与肿瘤发生密切相关。

（三）病原学诊断方法

• 酶联免疫吸附试验：可同时检测抗体和抗原。
• 基因检测：常用聚合酶链反应。
• 宏基因组高通量测序技术：近年出现，能同步检测多种病原微生物及耐药基因。

（四）治疗与预防

• 治疗：临床常用 α- 干扰素、核苷（酸）类似物，对乙肝、丙肝、艾滋病有一定疗效；理想抗病毒药物需能进入宿主细胞，选择性抑制或杀灭病毒。
• 预防：疫苗接种是有效手段，已控制天花、脊髓灰质炎等；需加强疫苗研发，保障高质量免疫预防普及。

二、病毒性肝炎概述

（一）核心定义与分类

• 定义：由多种肝炎病毒引起，以肝脏损害为主的全身性传染病。
• 病原学分类：明确分类的有甲、乙、丙、丁、戊五型肝炎病毒。

（二）临床表现与传播、疾病进程特点

• 共同临床表现：疲乏、食欲缺乏、厌油、肝功能异常，部分出现黄疸。
• 各型特点：
• 甲型肝炎：急性感染，经粪 - 口途径传播。
• 乙型、丙型、丁型肝炎：多慢性感染，少数发展为肝硬化或肝细胞癌，主要经血液、体液等胃肠外途径传播。
• 戊型肝炎：多急性感染，免疫抑制患者感染后可慢性化甚至发展为肝硬化。

（三）全球防控目标

• 2015 年 WHO 策略：2030 年新发慢性乙肝、丙肝减少 90%，病死率下降 65%，治疗覆盖 80% 患者。
• 2022 年行动计划：进一步细化 2015 年目标。

三、病原学（各型肝炎病毒）

（一）甲型肝炎病毒（HAV）

• 发现与分类：1973 年发现，1993 年归为微小 RNA 病毒科嗜肝 RNA 病毒属，1987 年获全长核苷酸序列。
• 形态结构：球形（27-32nm），无包膜，有实心（具传染性）和空心（有抗原性无传染性）颗粒；单股线状 RNA（7478 个核苷酸）。
• 基因型与血清型：7 个基因型（人源 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ 型，猿猴源 Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ 型），我国多为 Ⅰ 型；仅 1 个血清型。
• 抗体特点：IgM 为近期感染标志（持续 8-12 周，少数延至 6 个月）；IgG 为既往感染或免疫接种标志，长期存在。
• 易感动物与体外培养：灵长类易感；1979 年体外培养成功，现用亚历山大肝癌细胞等，生长慢、滴度低，传代后致病性减弱（可制减毒活疫苗）。
• 抵抗力：耐酸碱，室温存 1 周，干粪 25℃存 30 天；耐 60℃30 分钟，80℃5 分钟或 100℃1 分钟灭活；-70~-20℃数年仍具感染性，对紫外线、氯、甲醛敏感。

（二）乙型肝炎病毒（HBV）

• 发现与命名：1965 年发现 “澳大利亚抗原”，1970 年见 Dane 颗粒，1972 年 WHO 命名 HBsAg，1979 年完成全基因组测序。
• 分类：嗜肝 DNA 病毒科正嗜肝 DNA 病毒属，同属有土拨鼠、地松鼠肝炎病毒；鸭乙肝病毒属禽嗜肝 DNA 病毒属。
• 形态与生物学特性：
• 病毒颗粒：Dane 颗粒（完整，42nm，含包膜、核心，具传染性）；小球形（22nm）、丝状 / 核状颗粒（22nm×100-1000nm，仅 HBsAg，无传染性）。
• 易感动物与培养：黑猩猩为理想动物模型；体外培养不理想，转染细胞株（如 HepG2）可支持复制。
• 抵抗力：耐热、低温、干燥、紫外线，37℃存 7 天，-20℃存 15 年；100℃10 分钟、65℃10 小时或高压蒸汽灭活，对 0.2% 新洁尔灭、0.5% 过氧乙酸敏感。
• 基因组结构及编码蛋白：
• 结构：不完全环状双链 DNA，长链 3200bp，4 个 ORF（S、C、P、X 区），ORF 重叠利用率高。
• 编码产物：S 区编码前 S1、前 S2 蛋白及 HBsAg（前 S 蛋白免疫原性强，HBsAg 分 10 个亚型，我国北方以 adr 为主，南方 adr 与 adw 混存，分 A-H 8 个基因型）；C 区编码 HBeAg、HBcAg；P 区编码 DNA 聚合酶（含反转录酶活性）等；X 区编码 HBxAg（反式激活基因，与肝癌相关）。
• 基因组变异：多为沉默突变；S 区突变致亚型改变或 HBsAg 阴性肝炎；前 C 区突变致 HBeAg 阴性肝炎；P 区突变与耐药相关。
• cccDNA：病毒复制原始模板，存于肝细胞核，清除则感染中止。
• 抗原 - 抗体检测：
• HBsAg 与抗 - HBs：HBsAg 感染后 1-12 周出现，急性持续 1-6 周，慢性可长期存（无传染性）；抗 - HBs 为保护性抗体，感染后期出现，持续多年（阳性提示有免疫）。
• HBeAg 与抗 - HBe：HBeAg 见于 HBsAg 阳性者（提示高感染低应答）；抗 - HBe 阳转提示病毒复制减缓、传染性降（部分仍复制）。
• HBcAg 与抗 - HBc：HBcAg 多在 Dane 颗粒核心（少游离）；抗 - HBc 几乎所有感染者均有（IgM 提示急性期，IgG 长期存）。

（三）丙型肝炎病毒（HCV）

• 发现与分类：1989 年分子克隆发现，1991 年归黄病毒科丙型肝炎病毒属。
• 形态与生物学特性：球形（30-60nm），有脂质外壳、囊膜；对有机溶剂敏感，煮沸、紫外线、60℃10 小时等可灭活。
• 基因组结构及编码蛋白：单股正链 RNA（9.4kb），含 5′/3′非编码区及 ORF；编码核心蛋白（核衣壳）、包膜蛋白（E1/E2）、非结构蛋白（NS3 含螺旋酶 / 蛋白酶，NS5 含 RNA 多聚酶）；基因组异质性强（5′非编码区最保守，E2 区变异大），分 11 个基因型（1 型世界性分布，我国 1b 型为主）。
• 易感动物与体外培养：黑猩猩易感，体外培养困难。
• 检测：HCV Ag 检出率低；抗 - HCV 为非保护性抗体（IgM 持续 1-3 个月提示慢性化）；HCV RNA 感染 1 周后可检出（直接标志复制，定量助评估病情与疗效）。

（四）丁型肝炎病毒（HDV）

• 发现与形态：1977 年发现 δ 因子，1983 年命名；球形（35-37nm）。
• 特性：缺陷病毒，需 HBV 辅佐复制；基因组为单股环状闭合负链 RNA（1679bp），具核糖酶活性。
• 易感动物与感染特点：黑猩猩、美洲土拨鼠易感；与 HBV 同时或重叠感染，HBV 感染结束则 HDV 感染亦结束。
• 检测：仅 1 个血清型；HDAg 最早出现，后为抗 - HD IgM/IgG（非保护性）；HDV RNA 是直接诊断依据。

（五）戊型肝炎病毒（HEV）

• 发现与分类：1983 年免疫电镜发现，1989 年获 cDNA，归 α 病毒亚组。
• 形态与基因组：二十面对称球形（27-34nm），无包膜；单股正链 RNA（7.2-7.6kb），3 个 ORF（ORF1 编码非结构蛋白，ORF2 编码核壳蛋白，ORF3 部分重叠 ORF2）。
• 基因型与易感动物：分 4 型（1/2 型仅感染人，3/4 型人兽共患）；黑猩猩、猴类、家养乳猪易感。

四、流行病学

（一）我国流行概况

• 甲型肝炎：人群抗 - HAV 阳性率约 80%。
• 乙型肝炎：全球 20 亿人曾感染，2.4 亿慢性感染者；我国 1-59 岁人群 HBsAg 携带率 7.18%（约 9300 万），慢性患者约 2000 万，年死亡 65 万（因肝硬化、肝衰竭、肝癌）。
• 丙型肝炎：全球感染率 2.8%（1.85 亿人）；我国 1-59 岁人群抗 - HCV 阳性率 0.43%（约 560 万），加高危人群共约 1000 万。
• 丁型肝炎：人群流行率约 1%。
• 戊型肝炎：人群流行率约 20%。

（二）各型肝炎流行特点

• 甲型肝炎：
• 传染源：急性期患者、隐性感染者（粪便排毒期为起病前 2 周至 ALT 高峰后 1 周）。
• 传播途径：粪 - 口途径（污染水源、食物等）。
• 人群易感性：抗 - HAV 阴性者易感，6 月龄后抗体消失，感染后获持久免疫。
• 乙型肝炎：
• 传染源：急慢性患者、病毒携带者（传染性与 HBV DNA 含量正相关）。
• 传播途径：血液 / 体液传播（垂直传播、血液体液接触、性传播）。
• 人群易感性：抗 - HBs 阴性者易感，婴幼儿高危，感染或接种疫苗后获免疫。
• 丙型肝炎：
• 传染源：急慢性患者（慢性者意义更大）。
• 传播途径：肠道外途径（输血、注射、针刺、器官移植、性传播）。
• 人群易感性：普遍易感，抗 - HCV 非保护性抗体。
• 丁型肝炎：
• 传染源：与 HBV 感染者相似。
• 传播途径：同乙型肝炎。
• 人群易感性：普遍易感，抗 - HDV 非保护性抗体。
• 戊型肝炎：
• 传染源：急慢性 HEV 感染者、猪。
• 传播途径：粪 - 口途径为主，也可经血液、垂直传播。
• 人群易感性：普遍易感，抗 - HEV 多短期消失。

五、发病机制与病理

（一）发病机制

• 甲型肝炎：HAV 经口入体，肠道入血（短暂病毒血症），1 周后入肝细胞复制，2 周后随胆汁排出；肝细胞损伤早期为病毒增殖破坏，中期细胞免疫（CD8⁺T 细胞）主导，后期体液免疫（免疫复合物）参与。
• 乙型肝炎：
• 自然史分期：免疫耐受期（HBV 复制活跃，ALT 正常，肝无明显病变）→免疫清除期（ALT 升高，肝炎症坏死）→免疫控制期（HBV DNA 阴性，ALT 正常）→再活动期（HBV DNA 复现，ALT 异常）。
• 侵入与复制：经 NTCP 受体入肝细胞，HBV DNA 入核形成 cccDNA（难清除），以 cccDNA 为模板合成 pgRNA，再合成 DNA。
• 肝细胞损伤：免疫应答主导，免疫耐受→无症状携带；免疫正常→急性肝炎；免疫异常→慢性肝炎；肝衰竭 “三重打击”（免疫损伤、缺血缺氧、感染内毒素）。
• 肝外损伤：免疫复合物沉积致血清病样表现、肾炎等。
• 与肝癌关系：HBV 整合入肝细胞染色体，HBx 蛋白等反式激活因子，原癌基因激活或抑癌基因突变。
• 丙型肝炎：慢性化率 60%-85%，急性期症状轻；肝细胞损伤为病毒直接杀伤 + 免疫损伤（CD8⁺T 细胞）+ 自身免疫 + 细胞凋亡；慢性化因病毒高变异、肝外泛嗜性、免疫原性弱。
• 丁型肝炎：复制效率高，发病机制可能为病毒直接作用 + 免疫损伤（CD8⁺T 细胞攻击 HDAg）。
• 戊型肝炎：类似甲型肝炎，细胞免疫致肝细胞损伤；HEV 经消化道入体，肝内复制，潜伏期后半段随胆汁、血液排出。

（二）病理解剖

• 基本病变：肝细胞变性（气球样变、嗜酸性变）、坏死（单细胞、点状、灶状、碎屑状、桥接、融合坏死）；炎性细胞浸润（淋巴细胞为主）；间质增生（Kupffer 细胞、成纤维细胞增生，纤维化）；肝细胞再生。
• 各临床型病理特点：
• 急性肝炎：肝大，点 / 灶状坏死，汇管区炎性浸润，黄疸型有胆汁淤积；甲 / 戊型汇管区浆细胞多，乙型汇管区炎症轻，丙型有淋巴滤泡聚集 + 脂肪变性。
• 慢性肝炎：按炎症活动度（G0-4）和纤维化程度（S0-4）分级分期；轻度（G1-2，S0-2）、中度（G3，S1-3）、重度（G4，S2-4）。
• 重型肝炎（肝衰竭）：急性（肝细胞大块坏死，肝缩小）；亚急性（亚大块坏死，肝细胞再生结节）；慢性（慢性肝炎 / 肝硬化基础上亚大块 / 大块坏死）。
• 肝炎肝硬化：活动性（炎症明显，假小叶边界不清）；静止性（炎症轻，假小叶边界清）。
• 淤胆型肝炎：毛细胆管胆栓，肝细胞胆色素滞留，汇管区水肿 + 小胆管扩张。
• 慢性无症状携带者：10% 肝组织正常，其余为轻微病变或慢性肝炎 / 肝硬化，取材影响诊断，病理与临床符合率 40%-80%。

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