【691】细胞毒类抗肿瘤药.ppt

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一、核心概述

• 定义：即传统化疗药，通过直接杀伤增殖旺盛的细胞发挥作用，按作用机制分为四大类：影响核酸生物合成（抗代谢药）、影响 DNA 结构与功能、干扰转录阻止 RNA 合成、抑制蛋白质合成与功能。

二、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）

（一）核心特点

• 结构与叶酸、嘌呤、嘧啶等核酸代谢必需物质相似，特异性干扰核酸合成，主要作用于 S 期，属细胞周期特异性药物（CCSA）。
• 按作用靶点分为 5 类，核心药物及特点如下：

（二）主要类别与代表药

1. 二氢叶酸还原酶抑制药

• 甲氨蝶呤（MTX）：竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻碍 DNA 合成；用于儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌，鞘内注射可治中枢神经系统白血病；不良反应以骨髓抑制、消化道反应为主，大剂量用药需用亚叶酸钙救援。
• 培美曲塞：多靶点抗叶酸药，抑制 TS、DHFR 等酶，靶向性强，用于非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤。
• 雷替曲塞：特异性抑制胸苷酸合成酶（TS），无氟尿嘧啶样心血管毒性，用于晚期结直肠癌。

1. 胸苷酸合成酶抑制药

• 氟尿嘧啶（5-FU）：静脉给药，干扰 DNA 与 RNA 合成，抗瘤谱广，用于消化道癌、乳腺癌等；不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应。
• 卡培他滨：5-FU 前体药，口服后肿瘤组织优先活化，用于结直肠癌、乳腺癌、胃癌。
• 替吉奥（S-1）：含替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾，增效减毒，主打胃癌、结直肠癌。
• 曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）：直接嵌入 DNA，用于难治性转移性结直肠癌。

1. 嘌呤核苷酸互变抑制药

• 巯嘌呤（6-MP）：干扰嘌呤合成，用于急性淋巴细胞白血病维持治疗、绒毛膜上皮癌；不良反应为骨髓抑制、肝功能损害。
• 氟达拉滨：氟化嘌呤类似物，抑制 DNA 合成，用于 B 细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

1. 核苷酸还原酶抑制药

• 羟基脲（HU）：抑制核苷酸还原酶，阻止 DNA 合成，可使细胞同步化；用于慢性粒细胞白血病、黑色素瘤；不良反应以骨髓抑制为主，孕妇禁用。

1. DNA 多聚酶抑制药

• 阿糖胞苷（Ara-C）：活化后抑制 DNA 多聚酶，用于成人急性粒细胞白血病、急性单核细胞白血病；不良反应为严重骨髓抑制、静脉炎。

三、影响 DNA 结构与功能的药物

（一）总体分类

• 包括 DNA 交联剂（烷化剂）、铂类配合物、破坏 DNA 的抗生素、拓扑异构酶抑制药，多为细胞周期非特异性药物。

（二）主要类别与代表药

1. 烷化剂

• 核心机制：通过烷化反应破坏 DNA 结构，形成交叉联结或链断裂。
• 氮芥：最早烷化剂，速效，用于恶性淋巴瘤。
• 环磷酰胺（CTX）：肝内活化，抗瘤谱广，用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤等；大剂量易致出血性膀胱炎，需用美司钠预防。
• 塞替派：局部刺激小，多途径给药，用于乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌。
• 白消安：选择性抑制粒细胞，用于慢性粒细胞白血病。
• 卡莫司汀：脂溶性高，透过血脑屏障，用于脑瘤、颅内转移瘤。

1. 铂类配合物

• 顺铂（DDP）：第一代铂类，乏氧细胞有效，用于睾丸癌、头颈部鳞癌等；标志性不良反应为肾毒性、耳毒性。
• 卡铂（CBP）：第二代铂类，毒性较低，骨髓抑制为主，用于小细胞肺癌、卵巢癌。
• 奥沙利铂：第三代铂类，主打消化道癌（结直肠、胃、胰腺），特征性不良反应为外周神经毒性。

1. 破坏 DNA 的抗生素

• 丝裂霉素（MMC）：烷化样作用，DNA 双链交联，用于胃癌、肺癌等；不良反应为持久骨髓抑制。
• 博来霉素（BLM）：生成氧自由基致 DNA 单链断裂，用于鳞状上皮癌；最严重不良反应为肺纤维化。

1. 拓扑异构酶抑制药

• 喜树碱类（喜树碱、伊立替康）：抑制 TopoⅠ，用于胃癌、结直肠癌等；不良反应为泌尿道刺激、骨髓抑制。
• 鬼臼毒素衍生物（依托泊苷、替尼泊苷）：抑制 TopoⅡ，依托泊苷用于肺癌、睾丸肿瘤，替尼泊苷透过血脑屏障用于脑瘤。

四、干扰转录过程和阻止 RNA 合成的药物

（一）核心特点

• 多为 DNA 嵌入剂，抑制 RNA 多聚酶，阻碍转录，属细胞周期非特异性药物。

（二）代表药

• 放线菌素 D（ACTD）：嵌入 DNA G-C 碱基对，用于绒毛膜上皮癌、肾母细胞瘤；不良反应为骨髓抑制、消化道反应。
• 多柔比星（ADM）：蒽环类，广谱抗肿瘤，用于白血病、淋巴瘤、乳腺癌等；最严重不良反应为心脏毒性，需用右丙亚胺预防。
• 柔红霉素：蒽环类，主要用于急性白血病，不良反应含心脏毒性。

五、抑制蛋白质合成与功能的药物

（一）总体分类

• 包括微管蛋白活性抑制药、干扰核糖体功能药、影响氨基酸供应药。

（二）主要类别与代表药

1. 微管蛋白活性抑制药

• 长春碱类（长春新碱、长春瑞滨）：抑制微管聚合，作用于 M 期；长春新碱用于儿童急性淋巴细胞白血病，神经毒性显著；长春瑞滨用于肺癌、乳腺癌。
• 紫杉醇类（紫杉醇、多西他赛）：促进微管聚合稳定，作用于 M 期；用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等；不良反应含骨髓抑制、过敏反应（脂质体剂型可减轻）。
• 艾立布林、优替德隆：用于乳腺癌，核心不良反应为周围神经病变、中性粒细胞减少。

1. 干扰核糖体功能的药物

• 三尖杉酯碱 / 高三尖杉酯碱：抑制蛋白质合成起始阶段，用于急性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤；不良反应为骨髓抑制、心脏毒性。

1. 影响氨基酸供应的药物

• 门冬酰胺酶（L-ASP）：水解血清门冬酰胺，选择性杀伤肿瘤细胞；用于急性淋巴细胞白血病；不良反应为消化道反应、过敏反应（需皮试）。

核心总结

• 细胞毒类抗肿瘤药按作用机制分为四大类，覆盖核酸合成、DNA 结构、转录、蛋白质合成等关键环节。
• 细胞周期特异性药物（如抗代谢药、长春碱类）主要作用于特定时相（S 期、M 期），细胞周期非特异性药物（如烷化剂、铂类）对各时相细胞均有杀伤作用。
• 不良反应以骨髓抑制、消化道反应、神经毒性、器官毒性（心、肾、肺）为主，部分药物需针对性预防（如美司钠防环磷酰胺膀胱毒性）。

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