【3】狂犬病的诊治.ppt

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一、概述

狂犬病由狂犬病毒引发，是侵犯中枢神经系统的急性人兽共患传染病，主要通过病兽唾液咬伤传播，临床分狂躁型与麻痹型。狂躁型有恐水、怕风等典型症状，又称恐水症。目前无特效治疗药物，病死率几乎 100%，1885 年巴斯德发明的狂犬病减毒活疫苗可用于疾病预防。

二、病原学特征

（一）病毒分类与形态

狂犬病毒属弹状病毒科拉沙病毒属，形似子弹，大小约 75nm×180nm，结构中心为单股负链 RNA，外层有核衣壳及含脂蛋白、糖蛋白的包膜。

（二）病毒抵抗力与培养

病毒易被紫外线、过氧乙酸等化学消毒剂灭活，100℃加热 2 分钟也可使其灭活。可通过接种鸡胚、鼠脑，或在地鼠肾细胞、人二倍体细胞中培养增殖。

（三）病毒毒株类型

1. 野毒株（街毒株）：从患者或患病动物直接分离所得，致病力强，能在唾液腺中繁殖。
2. 固定毒株：街毒株在动物脑内传代 50 代后获得，毒力减弱，对人和犬失去致病力，但保留免疫原性，可用于制备疫苗。

（四）病毒基因与编码蛋白

病毒含 G、N、L、P、M 5 个结构基因。G 基因编码的糖蛋白可与乙酰胆碱受体结合，决定病毒嗜神经性，还能刺激产生保护性免疫反应，其表达水平和诱导细胞凋亡能力与病毒致病性相关；N 基因编码的核蛋白是荧光免疫法检测的靶抗原，助力临床诊断；L、P、M 基因分别编码转录酶大蛋白、磷蛋白、基质蛋白。

三、流行病学

（一）传染源

主要为带狂犬病毒的动物。我国以病犬为主，猫、猪等家畜次之；发达国家因流浪狗管控和家养狗强制免疫，蝙蝠、浣熊等野生动物是主要传染源。狂犬病患者一般不成为传染源，因唾液中病毒量少，人与人之间不传播；部分看似健康的动物唾液中可能带病毒，具有传播能力。

（二）传播途径

主要通过被感染动物咬伤，病毒经唾液侵入人体。此外，含病毒气溶胶可经呼吸道传播（常见于蝙蝠），组织或器官移植、宰杀处理受感染动物时伤口黏膜接触含病毒唾液或神经组织，也可能引发感染。

（三）人群易感性

人群普遍易感，兽医、动物饲养员等高危人群感染风险更高。人被病犬咬伤后发病率为 15%～20%，发病概率与咬伤部位（头面颈手指等部位风险高）、咬伤严重程度（创口深大发病率高）、局部处理情况（及时彻底清洗可降低风险）、预防措施（规范接种疫苗和注射免疫球蛋白可减少发病）及个体免疫状态（免疫低下者风险高）相关。

四、发病机制与病理

（一）发病机制

1. 致病过程三阶段：病毒对神经组织亲和力强，首先在伤口附近肌细胞小量增殖，停留 3 天或更久后侵入近处末梢神经；随后沿神经轴突向中枢神经向心性扩散，在脊髓背根神经节大量繁殖，侵入脊髓后快速到达脑部，主要侵犯脑干、小脑等部位神经细胞；最后从中枢神经向周围神经扩展，侵入各器官组织，唾液腺、舌部味蕾等部位病毒量较多。迷走、舌咽及舌下脑神经核受损，可能引发心血管功能紊乱或猝死。
2. 病毒侵犯神经系统原因：一方面，病毒抑制受侵犯神经细胞凋亡，使感染细胞存活，便于病毒传递；另一方面，特异性免疫 T 淋巴细胞虽能进入中枢神经系统，但会被破坏，导致抗病毒免疫无法有效控制病毒，病毒持续扩散。

（二）病理变化

1. 总体病理特征：主要为急性弥漫性脑脊髓炎，大脑基底面海马回、脑干部位（中脑、脑桥、延髓）及小脑受损严重，外观可见充血、水肿、微小出血。
2. 镜下病理表现：脑实质有非特异性神经细胞变性和炎性细胞浸润，特征性病变是内氏小体（Negri body），它是狂犬病毒的集落，具有诊断意义，常见于海马和小脑浦肯野细胞的细胞质内，呈圆形或椭圆形，直径 3～10μm，苏木精 - 伊红（HE）染色呈樱桃红色。

五、临床表现

（一）潜伏期

潜伏期通常为 20～90 天，最长可超过 10 年，具体时长与年龄、伤口部位、伤口深浅、入侵病毒数量及毒力等因素有关。

（二）狂躁型临床表现

典型病程分 3 期，从出现症状到死亡平均 7.8 天。

1. 前驱期（2～4 天）：患者有低热、倦怠、头痛等全身症状，随后出现恐惧不安、烦躁失眠，对声、光、风等刺激敏感，喉头有紧缩感。50%～80% 的患者在愈合伤口及神经支配区会出现痒、痛、麻及蚁走样异常感觉。
2. 兴奋期（1～3 天）：患者高度兴奋、恐惧，恐水、恐风（恐水是本病特征，但并非每例都有），体温升至 38～40℃甚至更高。患者渴极却不敢饮水，见水、闻流水声等都可能引发咽喉肌严重痉挛，外界其他刺激也会诱发咽肌痉挛，严重时全身肌肉阵发性抽搐，呼吸肌痉挛导致呼吸困难、发绀。同时伴有流涎、多汗、心率加快、血压升高等交感神经功能亢进表现，因吞咽困难和流涎多出现 “泡沫嘴”，神志多清晰，部分患者出现精神失常、幻视、幻听。
3. 麻痹期（6～18 小时）：肌肉痉挛停止，患者进入全身弛缓性瘫痪状态，逐渐昏迷，最终因呼吸、循环衰竭死亡。

（三）麻痹型临床表现

病变主要累及脊髓或延髓，无兴奋期和典型恐水表现。患者有高热、头痛、呕吐、腱反射消失、肢体无力、共济失调、大小便失禁等症状，呈横断性脊髓炎或上行性麻痹表现，从出现症状到死亡平均 11 天，最终因全身弛缓性瘫痪死亡。

六、实验室及其他检查

（一）一般实验室检查

1. 外周血常规：白细胞总数轻至中度增多，中性粒细胞占比一般超过 80%。
2. 尿常规：可能出现轻度蛋白尿，偶尔有透明管型。
3. 脑脊液检查：压力轻度增高，细胞数轻度增多（通常不超过 200×10⁶/L，以淋巴细胞为主），蛋白轻度升高，糖和氯化物正常。

（二）病原学检查

1. 抗原检查：取患者脑脊液、唾液、角膜印片、咬伤部位皮肤组织、脑组织等标本，采用免疫荧光法（阳性率达 98%）或快速狂犬病酶联免疫吸附法检测。
2. 病毒分离：从患者唾液、脑脊液、皮肤、脑组织中分离病毒，可通过细胞培养或乳小白鼠接种实现。
3. 内氏小体检查：取动物或死者脑组织切片染色后镜检，阳性率 70%～80%。
4. 核酸测定：采集新鲜唾液、皮肤活检组织，用 RT-PCR 法测定狂犬病毒 RNA。

（三）抗体检查

存活 1 周以上的患者可进行抗体检查。血清中和试验或补体结合试验检测到抗体效价上升有诊断意义；中和抗体是评价疫苗免疫功能的指标；国内常用 ELISA 检测血清中特异性抗体，但该抗体仅在疾病晚期出现。

七、并发症

狂犬病患者可能并发肺炎、气胸、纵隔气肿、心律失常、心力衰竭、动静脉栓塞、上消化道出血、急性肾衰竭等疾病。

八、诊断和鉴别诊断

（一）诊断

1. 临床诊断：依据患者有被狂犬或病兽咬伤、抓伤史，且出现恐水、怕风、咽喉痉挛等典型症状，或有怕光、怕声、多汗、流涎及咬伤处麻木、感觉异常等表现。
2. 确诊诊断：通过检查发现病毒抗原、病毒核酸，或尸检时在脑组织中找到内氏小体。

（二）鉴别诊断

1. 与破伤风鉴别：破伤风由破伤风梭菌感染引发，有皮肤黏膜破损且伤口被污染史，以全身骨骼肌强直性痉挛、阵发性抽搐为主要表现，典型症状为 “苦笑面容”“角弓反张”，患者意识始终清醒，伤口分泌物涂片或培养可检出破伤风梭菌，脑脊液多正常。
2. 与病毒性脑膜脑炎鉴别：由多种病毒感染引起，多无特异性暴露史，部分有蚊虫叮咬史，以发热、头痛、呕吐、脑膜刺激征为主要表现，可出现精神异常、意识障碍，无恐水、怕风症状，脑脊液病毒分离或 RT-PCR 检测可明确病原体。
3. 与脊髓灰质炎鉴别：由脊髓灰质炎病毒感染导致，多无特异性暴露史，儿童多见，经粪 - 口途径传播，前驱期有发热、乏力等症状，随后出现肢体不对称性弛缓性瘫痪，无感觉障碍，脑膜刺激征较轻，粪便、咽拭子病毒分离或脑脊液 RT-PCR 检测可确诊。

九、预后

狂犬病是最凶险的病毒性传染病之一，一旦发病，病死率几乎 100%。

十、治疗

（一）隔离患者

将患者置于单室严格隔离，防止唾液污染，同时尽量保持环境安静，减少光、风、声等刺激。

（二）对症治疗

加强患者监护，采取镇静、解除痉挛、给氧等措施，必要时行气管切开；纠正酸中毒，补液以维持水、电解质平衡；纠正心律失常、稳定血压，出现脑水肿时使用脱水剂，维护器官功能。

（三）抗病毒治疗

临床曾尝试使用 α- 干扰素、阿糖腺苷、大剂量人抗狂犬病免疫球蛋白治疗，但均未取得成功，仍需进一步研究有效的抗病毒药物。

十一、预防

（一）管理传染源

以犬的管理为核心，捕杀野犬，对家犬进行管理和免疫，严格执行进出口动物检疫，病死动物需焚毁或深埋处理。

（二）伤口处理

1. 伤口冲洗：用肥皂水（或其他弱碱性清洁剂、专业冲洗液）和有压力的流动清水交替彻底冲洗咬伤、抓伤处约 15 分钟，之后用生理盐水洗净伤口，用无菌脱脂棉吸尽残留液体，较深伤口需用注射器或专用冲洗设备灌注冲洗，尽可能去除狗涎、挤出污血。
2. 消毒处理：用稀释碘伏或其他可灭活病毒的皮肤黏膜消毒剂涂擦伤口，一般不缝合、不包扎，便于排血引流；伤口碎烂组织多需先清创，若有抗狂犬病免疫球蛋白或免疫血清，需在伤口底部和周围做局部浸润注射，同时注意预防破伤风和细菌感染。

（三）预防接种

1. 疫苗接种
• 暴露后预防：我国属狂犬病流行地区，被犬咬伤、被其他可疑动物咬伤或抓伤，以及医务人员职业暴露时皮损处被狂犬病患者唾液污染，均需接种疫苗，且无禁忌证，疫苗对孕妇、胎儿、哺乳期妇女及婴儿无不良影响。接种越早越好，可采用 5 针免疫程序（第 0、3、7、14、28 天各注射 1 剂）或 “2-1-1” 免疫程序（第 0 天注射 2 剂，第 7、21 天各注射 1 剂），不分体重和年龄，每剂 1 个剂量，2 岁及以上者在上臂三角肌肌内注射，2 岁以下婴幼儿在大腿前外侧肌内注射。
• 暴露前预防：狂犬病研究实验室人员、兽医、动物收容管理人员等高危人群，以及计划前往狂犬病流行高风险国家和地区的人员，需进行暴露前预防。基础免疫程序为第 0、7、21 天（或 28 天）各接种 1 剂，持续有暴露风险者，全程基础免疫后 1 年加强 1 剂，之后每 3～5 年加强 1 剂。
• 再次暴露后处理：免疫接种过程中再次暴露，继续按原有程序完成剩余剂次；全程接种后 3 个月内再次暴露，通常无需加强接种；全程接种后 3 个月及以上再次暴露，需在第 0、3 天各加强接种 1 剂；全程接种者（除严重免疫功能低下者），暴露或再次暴露后无需使用被动免疫制剂。
2. 免疫球蛋白注射：常用人抗狂犬病毒免疫球蛋白（HRIG，优先推荐）和抗狂犬病马血清，按体重 20IU/kg 计算剂量，一次性使用，使用抗狂犬病马血清前需做皮肤过敏试验。

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