【6】Stroke杂志刊登CSPPT既往分析,根据基因补充叶酸更加精准

Stroke 研究显示：不同 MTHFR C677T  基因型的高血压患者，从依那普利叶酸干预中的获益人群与 Hcy 阈值不同。

■ 研究简介

同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物。血液同型半胱氨酸浓度升高会增加卒中发生的风险，尤其是在高血压个体中。既往研究表明血液中同型半胱氨酸的浓度在很大程度上受亚甲基四氢叶酸还原酶C677T多态性和叶酸状态的影响。

北京大学人民医院孙宁玲教授、广东省中医院脑病科蔡业峰教授、北大第一医院霍勇教授等在Stroke杂志上发表研究，称他们利用中国卒中一级预防试验（CSPPT）中数据首次发现，特定基因型的高同型半胱氨酸血症高血压患者中风危险增加，而且在不同基因型的高血压患者中，能够从依那普利叶酸中获益的人群也不一样。

研究关键信息

· 研究设计：CSPPT 随机双盲亚组研究

· 纳入患者：20 424 例既往无脑卒中及心肌梗死病史的成年高血压患者

· 基因分型：MTHFR C677T 基因型（CC/CT 占 76.5%，TT 占 23.5%）

· 干预方案：依那普利叶酸片（10.8mg/d） vs 依那普利（10mg/d）

· 随访时长：4.5 年

· 基线特征：TT 基因型 Hcy 水平更高（15 vs 12 μmol/L），叶酸和维生素B12水平更低

■ 核心发现

该研究显示，未使用依那普利叶酸时，血同型半胱氨酸水平升高与脑卒中风险有关仅见于亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）CC/CT基因型患者，而TT基因型患者中并未观察到这种关联。然而，在使用依那普利叶酸后的MTHFR CC/CT基因型患者中，血浆同型半胱氨酸水平与脑卒中风险之间的关系不复存在。

另外，在MTHFR CC/CT基因型患者中，血浆同型半胱氨酸水平较高（≥13.5 μmol/L）者从依那普利叶酸治疗中获益最大，脑卒中风险可降低27%；而在TT基因型患者中，依那普利叶酸对血浆同型半胱氨酸水平较低（<12.8 μmol/L）者的疗效最明显，脑卒中风险降幅56%。

在CSPPT纳入的20 424例成年高血压患者中，76.5%为MTHFR CC/CT基因型，23.5%为TT基因型。TT基因型患者的平均同型半胱氨酸水平高于CC/CT基因型患者（15 μmol/L vs 12 μmol/L），而叶酸和维生素B12水平则低于后者。该研究表明同型半胱氨酸、叶酸和亚甲基四氢叶酸还原酶基因型可作为生物标志物评估中国高血压人群的卒中风险，临床医生可以根据患者的遗传背景和营养状况制定依那普利叶酸干预措施。

■ 机制探讨

研究者指出，依那普利叶酸治疗对上述两类基因型患者疗效不同，可能有以下两个原因：（1）TT基因型患者可能体内缺乏叶酸，且MTHFR酶活性较低；（2）TT基因型患者可能长期受到损害，因此需要更长时间、更高剂量的依那普利叶酸干预才有效。在这一点上，研究组计划开展进一步的研究。

核心结论

MTHFR CC/CT 基因型且 Hcy≥13.5 μmol/L 的高血压患者，使用依那普利叶酸片可显著降低 27% 的脑卒中风险；MTHFR TT 基因型且 Hcy<12.8 μmol/L 者，脑卒中风险降幅更达 56%。Hcy、叶酸水平及 MTHFR 基因型有望成为指导精准干预的生物标志物组合。

研究要点速览

◆ Hcy 与卒中风险的关联在 MTHFR CC/CT 基因型中更为明显

◆ 不同基因型患者从依那普利叶酸干预中获益的 Hcy 阈值不同

◆ TT 基因型患者 Hcy 基线更高、叶酸水平更低，可能需要更长时间/剂量干预

◆ 遗传背景联合营养状态，为脑卒中一级预防的个体化策略提供依据

作者认为，该研究进一步强调了血同型半胱氨酸水平、叶酸和MTHFR作为生物标志物在评估脑卒中风险中的重要性，而且表明我们可根据患者的遗传背景和营养状态，更精准地预测其脑卒中风险和进行依那普利叶酸干预治疗。

研究人员认为，这项研究结果有重要的临床和公共卫生意义，是朝向精准医学迈出的重要一步，旨在开发个性化治疗方案，并改善依那普利叶酸治疗的临床疗效。

图：Stroke 杂志目录页（2017年3月刊）

原始出处：

Zhao M, Wang X, He M, et al. Homocysteine and Stroke Risk: Modifying Effect of Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Polymorphism and Folic Acid Intervention. Stroke. 2017 Mar 30. pii: STROKEAHA.116.015324.

CSPPT · 中国脑卒中一级预防研究论文集

第一期：【序】

[1]CSPPT主论文（首发脑卒中风险降低21%）

Huo Y, Li J, Qin X, et al. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA, 2015, 313(13): 1325-1335. DOI: 10.1001/jama.2015.2274.

第二期：【肾脏亚组】

[2]Xu, Xin , et al. "Efficacy of Folic Acid Therapy on the Progression of Chronic Kidney Disease." #i{JAMA Internal Medicine} 176.10(2016):1443.

[3] Qin, Xianhui , et al. "Folic Acid Therapy Reduces the First Stroke Risk Associated With Hypercholesterolemia Among Hypertensive Patients." #i{Stroke} 47.11(2016):2805-2812.

第五期：【高血压合并糖尿病人群】

Zhao M, Wang X, He M, et al. Homocysteine and Stroke Risk: ModifyingEffect of Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Polymorphism and Folic AcidIntervention. Stroke. 2017 Mar 30. pii: STROKEAHA.116.015324.