获得性血友病诊疗指南2025版.ppt

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一、概述

1. 定义：获得性血友病（AH）是因循环血中出现抗凝血因子 Ⅷ（FⅧ）/FⅨ 自身抗体，导致 FⅧ/FⅨ 活性（FⅧ∶C/FⅨ∶C）降低的获得性出血性疾病。

2. 核心特点：既往无出血史及阳性家族史的患者，出现自发性出血，或在手术、外伤、侵入性检查时发生异常出血；出凝血筛查以孤立性活化的部分凝血活酶时间（APTT）延长为特征。

3. 主要类型：绝大多数为获得性血友病 A（AHA，抗 FⅧ 自身抗体），获得性血友病 B 罕见，本文主要阐述 AHA。

二、病因和流行病学

1. 发病率：AHA 年发病率约为1.5/100 万。

2. 发病人群：可发生于男女各年龄段，存在两个发病高峰 —— 育龄女性围产期及 60 岁以上人群，儿童罕见。

3. 病因及基础疾病：约 50% 的患者可发现病因或基础疾病，最常见为自身免疫性疾病、恶性肿瘤；1%～5% 发生于妊娠期或产后 1 年内；其他可见于药物引起、感染等。

三、临床表现

1. 出血情况：以近期出血为主，多为自发性，也可在手术 / 侵入性检查后出现；患者既往无出血史及出血性疾病家族史。

2. 常见出血部位：

• 皮下出血（约80%）；

• 肌肉出血（约40%）；

• 其他部位：胃肠道（21%）、泌尿生殖系（9%）、腹膜后（9%）等，关节出血少见。

3. 出血危害：

• 危及生命：颅内出血、咽喉部出血、胃肠道出血等；

• 高致残性：前臂或下肢出血可致骨筋膜室综合征，髂腰肌出血可损伤股神经；

• 其他：部分严重出血病例可伴贫血及血肿相关并发症；深部出血可能因皮肤无瘀斑而难以早期判断。

4. 特殊情况：少数患者无出血表现，因检查发现孤立性 APTT 延长而就诊。

5. 病死率：早期报道高达42%，近年不超过12%；中国获得性血友病登记（CARE）研究中为6.7%，主要死亡原因包括出血、基础疾病、免疫抑制治疗（IST）继发的严重感染等。

四、辅助检查

1. 目的：明确诊断，排除其他原因导致的 APTT 延长（如狼疮抗凝物、服用抗凝药物等）。

2. APTT 混合血浆纠正试验：

• 操作：将正常人混合血浆与患者血浆按 1∶1 混合，即刻及 37℃孵育 2h 后测 APTT。

• 结果判读：纠正（APTT 超正常混合血浆 5s 内等）、不纠正（超 5s 以上等，提示可能有抑制物）。

• FⅧ 抑制物特点：具时间及温度依赖性，多数弱抗体即刻部分纠正，孵育 2h 后不纠正；高滴度可即刻不纠正。

3. 凝血因子活性检测：

• 核心指标：单一 FⅧ∶C 降低提示可能为 AHA，需除外遗传性血友病 A 等。

• 特殊情况：少数患者内源性凝血因子活性均降低，需稀释血浆后检测；狼疮抗凝物（LA）可能致一期法检测假象。

4. 抑制物的定量：

• 方法：Bethesda 法及 Nijmegen 改良法，1 BU 为使正常血浆 FⅧ∶C 减少 50% 的患者血浆量。

• 阳性标准：抑制物滴度≥0.6 BU/ml。

• 注意事项：AHA 患者 FⅧ 抗体多为 2 型动力学特征，建议选残余 FⅧ∶C 接近 50% 的稀释度计算；热灭活处理血浆可提高准确性。

五、诊断

1. 适用人群：新近出现出血症状的患者，尤其是出现肌肉血肿或大片皮肤瘀斑，且既往无出血病史和出血性疾病家族史。

2. 诊断依据：

• 实验室检查提示孤立的 APTT 延长。

• APTT 纠正试验不能纠正。

• 单一 FⅧ∶C 减低。

• LA 阴性。

• 利用 Bethesda 法及 Nijmegen 改良法检测出 FⅧ 抑制物。

六、鉴别诊断

七、治疗

1. 总体原则：及时诊断和及早给予恰当的治疗，包括去除诱因及治疗基础疾病、止血治疗、抑制物清除。

2. 去除诱因及治疗基础疾病：

• 处理基础病（肿瘤、感染等）、脱离相关药物。

• 围产期女性可能无需特殊处理。

• 初诊未发现基础病者，治疗无效或复发需继续查找病因。

3. 止血治疗：

1. 原则：确诊后立即止血，预防严重出血。

2. 注意事项：避免手术等有创操作；及时处理肌肉血肿；减少静脉穿刺；关注血栓风险。

3. 策略依据：出血严重程度（而非抑制物滴度或残留 FⅧ∶C）。

4. 具体方案：

1. 无明显出血或仅局部瘀斑：密切观察，无需止血治疗。

2. 需积极治疗的情况：腹膜后、咽后间隙等部位出血及多部位出血等。

5. 常用药物：

   药物类型	具体药物	用法用量	有效率
   旁路途径药物	rFⅦa	90μg/kg，每 2～3 小时 1 次，直至出血控制	91.7%
   	PCC（四因子）	50～100IU/kg，每 8～12 小时 1 次，每日总量≤150IU/kg	93.8%
   DDAVP	1 - 去氨基 - 8-D - 精氨酸加压素	0.3μg/kg，仅适用于部分抑制物滴度＜2BU/ml 且 FⅧ∶C＞5％的轻微出血患者	/
   抗纤溶药物	氨甲环酸等	辅助治疗（泌尿系出血除外），与 PCC 联用需间隔 6 小时以上	/

6. 疗效评估：主要依据临床判断，不同部位评估时间不同（如皮肤出血 12～24 小时，颅内出血每 2 小时）。

4. 抑制物清除：

1. 一般原则：确诊后立即启动免疫抑制治疗，监测并发症，老年患者需个体化方案。

2. 一线治疗：

   方案	用法	疗效
   糖皮质激素 + 单剂量利妥昔单抗	泼尼松 1mg/kg/ 天，利妥昔单抗 375mg/m²	完全缓解率 77.4%，中位时间 28 天
   糖皮质激素 + 环磷酰胺（替代方案）	环磷酰胺 1.5～2mg/kg/d，疗程 6-8 周	完全缓解率 68.8%，中位时间 36 天

3. 二线治疗：一线治疗 3～5 周无效时启动，药物包括 CD38 单抗、硼替佐米等。

4. 难治复发处理：重复有效药物、参与临床试验、排查潜在病因。

5. 不推荐方式：大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。

6. 妊娠相关 AHA：IST 首选糖皮质激素单药，自发缓解率存在，缓解时间较长。

7. 疗效判断标准：

1. 完全缓解：抑制物滴度＜0.6 BU/ml、FⅧ∶C≥50％，免疫抑制剂停用或恢复至发病前剂量。

2. 部分缓解：FⅧ∶C≥50％、抑制物滴度≥0.6 BU/ml，止血治疗结束后 24h 无新发出血。

3. 无效：FⅧ∶C＜50％，抑制物滴度≥0.6 BU/ml，伴或不伴活动性出血。

4. 复发：缓解后出现 FⅧ∶C＜50％且抑制物滴度≥0.6 BU/ml。

八、并发症监测

1. 伴随疾病监测：依据临床需求监测糖尿病、高血压等，减少可能引起出血的检查。

2. IST 期间监测：每周检测 1 次 FⅧ∶C、抑制物滴度、血常规、血电解质等。

3. 缓解后随访监测：

• 最初 6 个月内，每月检测 1 次 FⅧ∶C；

• 6～12 个月，每 2～3 个月检测 1 次；

• 第 2 年，每半年检测 1 次；

• 此后酌情延长间隔，可复查 FⅧ 抑制物定量。

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