PPT1（PalmitoylProtein Thioesterase 1），又称 CLN1、Palmitoylprotein hydrolase 1。属于棕榈酰蛋白硫酯酶家族，是一种定位于溶酶体的酶。与负责催化蛋白质 S棕榈酰化修饰的 ZDHHC 家族相反，PPT1 的功能是从棕榈酰化蛋白质的半胱氨酸残基上水解去除棕榈酸酯基团，实现蛋白质的去棕榈酰化修饰。其酶学活性编号为EC 3.1.2.22。PPT1 主要定位于溶酶体，在溶酶体降解过程中负责移除蛋白质或肽段上半胱氨酸残基的硫酯键连接的脂肪酰基（如棕榈酸酯）。与同家族的 PPT2 不同，PPT1 能够同时水解棕榈酰化蛋白质和游离的棕榈酰半胱氨酸。
PPT1 编码基因位于人类染色体 1p34 区域。该基因突变是导致婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症（INCL，即 CLN1 疾病）的直接病因。PPT1 蛋白由 306 个氨基酸组成（人源序列，牛源高度同源），分子量约为 34 kDa。图1 PPT1在单细胞中的亚定位.图2 PPT1基因染色体分布图PPT1 基因在人体组织中呈泛化表达，尤其在神经系统中表达水平较高。作为溶酶体酶，PPT1 在所有具有溶酶体活性的细胞中均有表达。研究显示，PPT1 在多种肿瘤组织中存在过表达，特别是在胆管癌、食管癌、卵巢癌和前列腺癌中表达水平显著升高。PPT1 在细胞内的定位以溶酶体为主，部分研究也提示其可能存在于分泌途径中。
图3PPT1蛋白结构预测的置信度评估（AlphaFold）PPT1 在多种肿瘤中呈现过表达特征，并与不良预后相关：
第一，在肝细胞癌（HCC）中，PPT1 表达水平升高与 HCC 患者不良临床预后相关。
第二，在卵巢癌与前列腺癌中，PPT1 在“冷”肿瘤中高表达，与 STING 表达降低、CD8⁺ T 细胞数量减少及免疫治疗疗效差相关。
第三，在骨肉瘤中，PPT1 在顺铂耐药骨肉瘤中表达显著升高。
图4PPT1在不同系统中的表达图5PPT1在不同器官中的表达情况图6PPT1在不同肿瘤组织中的表达丰度（TCGA数据库）图8PPT1在不同肿瘤细胞系中的表达情况PPT1 属于α/β 水解酶超家族，具有典型的α/β 水解酶折叠结构。第一，催化三联体。PPT1 的催化活性由Ser115His289Asp233组成的催化三联体介导。其中 Ser115 作为亲核试剂攻击底物棕榈酸酯的羰基碳，形成酶底物四面体中间体。第二，氧阴离子穴。Met41 和 Gln116 的主链 NH 基团作为氢键供体，稳定催化过程中形成的四面体中间体的氧阴离子。
第三，底物偏好。PPT1 对碳链长度为 1418 个碳的脂肪酸硫酯具有水解活性，包括棕榈酰辅酶 A、S棕榈酰N乙酰半胱胺以及棕榈酰化蛋白质。
PPT1 的高分辨率晶体结构（含结合棕榈酸酯的复合物结构）已于 2000 年被解析（PDB 编号 1EH5），分辨率为 2.5 Å，为理解 PPT1 的催化机制及其突变导致的疾病表型提供了结构基础。
图9 DNA 双链内 T-T 双碱基与对面嘌呤碱基形成的特异性氢键作用三维结构PPT1 是细胞内蛋白质去棕榈酰化的关键酶，主要功能包括：
第一，溶酶体蛋白质降解。PPT1 在溶酶体中发挥作用，从待降解的蛋白质或肽段的半胱氨酸残基上移除棕榈酸酯等脂肪酰基团，促进蛋白质的完全降解。此外，PPT1 还可能作为非特异性溶酶体肽酶，从溶酶体蛋白酶分解产物中生成三肽。
第二，调控蛋白质棕榈酰化动态平衡。PPT1 通过去棕榈酰化修饰，与棕榈酰转移酶（如 ZDHHC 家族）共同维持蛋白质棕榈酰化的动态平衡。目前已鉴定的 PPT1 底物或调控靶点包括：
（1）GAP43（生长相关蛋白 43）。PPT1GAP43 去棕榈酰化通路对维持神经环路稳态至关重要。
（2）Gpx1（谷胱甘肽过氧化物酶 1）。PPT1 调控 Gpx1 在 Cys76 和 Cys113 位点的去棕榈酰化，影响其蛋白稳定性。
（3）SPRY4（Sprouty 4）。PPT1 与 ZDHHC7 共同调控 SPRY4 的动态棕榈酰化去棕榈酰化循环，进而调节 MAPK 信号通路。
（4）STING（干扰素基因刺激因子）。PPT1 是 STING 的负调控因子，通过去棕榈酰化影响 STING 的蛋白稳定性。
第三，调控细胞器功能与脂质代谢。PPT1 在调控溶酶体、线粒体功能、脂质代谢和 Ca²⁺ 转运等方面具有重要作用。研究表明，PPT1 通过去棕榈酰化调控产油真菌中的脂质合成。
图10SPRY4棕榈酰化循环及其调控机制示意图PPT1 的表达与活性受多种机制的精密调控：
第一，转录水平调控。PPT1 的转录调控机制尚不完全清楚，但其在多种肿瘤中的过表达提示存在转录激活机制。
第二，泛素蛋白酶体降解。FBXW8（Fbox 和 WD 重复结构域蛋白 8）是 PPT1 上游的关键负调控因子。FBXW8 作为 CullinRING 连接酶（CRL）复合物的 Fbox 蛋白组分，靶向 PPT1 进行泛素化修饰，随后通过蛋白酶体途径降解。FBXW8 介导的 PPT1 降解可抑制上皮间质转化（EMT）和肿瘤转移。第三，翻译后修饰调控。PPT1 本身也可能受到翻译后修饰的调控，但其具体的棕榈酰化修饰状态及功能意义尚需进一步研究。
第四，亚细胞定位调控。PPT1 主要定位于溶酶体，其溶酶体定位对其功能至关重要。
图11：PPT1基因启动子区域的分化转录（divergent transcription）调控示意图神经元蜡样脂褐质沉积症1 型（CLN1 疾病）：PPT1 基因突变是 CLN1 疾病的根本病因。CLN1 疾病是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，患者通常在婴幼儿期发病，表现为发育倒退、烦躁、癫痫、进行性视力丧失和痴呆等症状。病理上表现为神经元中脂色素（颗粒状嗜锇性沉积物）的异常积累。PPT1 突变导致酶活性丧失或降低，使得棕榈酰化蛋白质无法被正常降解，在溶酶体中累积形成神经元储存小体。不同 PPT1 突变导致的残余酶活性差异决定了疾病的严重程度和发病年龄。PPT1 在肿瘤中的功能呈现复杂的双面性：
第一，在肝细胞癌中发挥促癌作用。FBXW8 介导的 PPT1 降解可抑制 EMT 和肿瘤转移。PPT1 通过增强关键 EMT 转录因子 SNAIL 和 ZEB1 的表达来促进 EMT。PPT1 高表达与 HCC 患者不良预后呈正相关。
第二，在卵巢癌与前列腺癌中发挥免疫抑制作用。PPT1 是“冷”肿瘤中 STING 信号的负调控因子。PPT1 高表达与 STING 表达降低、CD8⁺ T 细胞浸润减少、患者总生存期缩短以及免疫治疗疗效差相关。
第三，在骨肉瘤中促进化疗耐药。PPT1 在顺铂耐药骨肉瘤中表达升高，通过调控 SPRY4 的棕榈酰化去棕榈酰化循环激活 MAPK 信号，促进肿瘤细胞增殖、迁移和耐药。
母龄相关卵母细胞质量下降：研究发现，在母龄小鼠卵母细胞和年龄大于 35 岁卵巢储备功能减退患者的卵泡液中，PPT1 蛋白水平显著升高。褪黑素可通过促进 PPT1 降解和抗氧化作用保护老化卵母细胞。图12：PPT1在细胞内的功能总览图近年来，PPT1 的研究已从传统的溶酶体酶功能拓展到肿瘤免疫、化疗耐药、神经发育等多个前沿领域，取得了重要突破。
第一，肿瘤免疫调控。2025 年发表于《PNAS》的研究通过全基因组 CRISPR 筛选，鉴定出 PPT1 是 STING 的负调控因子。PPT1 抑制可增加 STING 蛋白稳定性，激活干扰素和炎症因子信号，增强 T 细胞迁移，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。这一发现为肿瘤免疫治疗提供了全新靶点。
第二，化疗耐药机制。PPT1 在顺铂耐药骨肉瘤中的作用机制正在被深入解析。PPT1 与 ZDHHC7 通过动态棕榈酰化去棕榈酰化循环调控 SPRY4，进而调节 MAPK 信号激活，影响肿瘤细胞的增殖、迁移、凋亡和耐药性。
第三，神经发育与稳态。PPT1GAP43 去棕榈酰化通路被证明对维持神经环路稳态至关重要。该通路的功能异常可能参与神经发育障碍的发生，提示其可能成为棕榈酰化相关神经发育疾病的潜在治疗靶点。
第一，肿瘤免疫治疗。PPT1 抑制剂 GNS561（又名 Ezurpimtrostat）在临床前模型中展现出良好前景。GNS561 可增强 STING 表达和激活，促进细胞毒性 T 细胞浸润和活化，减少肿瘤生长、纤维化和转移，且未观察到明显毒性。PPT1 抑制可能成为激活 STING、增强“冷”肿瘤免疫治疗效果的 promising 策略。
第二，化疗增敏。GNS561 与顺铂联用展现出显著的协同效应，可大幅增强顺铂耐药细胞的药物敏感性。GNS561 有望作为顺铂的辅助疗法，克服耐药、提高疗效。
第三，CLN1 疾病治疗。针对 PPT1 基因突变导致的 CLN1 疾病，目前正在探索酶替代疗法、基因治疗和小分子伴侣等策略。PPT1 抑制剂的研究进展也可能为理解 PPT1 功能缺失的病理机制提供反向验证工具。
关于小分子抑制剂，PPT1 抑制剂的研究取得了重要进展。GNS561（Ezurpimtrostat）是目前研究最为深入的 PPT1 小分子抑制剂，已在多种临床前肿瘤模型中验证了其抗肿瘤活性和免疫调节功能。抑制 PPT1 可导致肿瘤细胞死亡，并与已知化疗药物联用增强肿瘤细胞杀伤。
关于靶向降解策略，鉴于 FBXW8 是 PPT1 上游的负调控因子，恢复 FBXW8 活性或开发 PPT1 降解剂可能成为抑制 PPT1 促癌功能的替代策略。
总体而言，PPT1 作为一个从溶酶体酶“跨界”到肿瘤免疫和化疗耐药的多功能蛋白，正在成为药物研发的新兴靶点。从 CLN1 疾病的致病基因到肿瘤治疗的潜力靶点，PPT1 的研究历程体现了基础科学向临床转化的巨大潜力。未来，PPT1 特异性抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用、PPT1 在更多肿瘤类型中的功能解析、以及 PPT1 调控网络的系统绘制，将是该领域的重要研究方向。
1.UniProtKB 条目 O88531（棕榈酰蛋白硫酯酶 1）。
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