【185】生长激素缺乏性矮小症.ppt

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一、概述

（一）疾病名称与定义

1. 疾病名称：生长激素缺乏性矮小症，又称儿童生长激素缺乏症（英文简称 GHD）。
2. 核心定义：儿童期因垂体前叶分泌的生长激素缺乏，或生长激素生物效应不足，导致的躯体生长障碍。
3. 激素缺乏特点：可为单一性生长激素缺乏，也可伴有腺垂体其他激素缺乏。

（二）按病因分类

1. 特发性：病因暂不明确。
2. 获得性：由后天因素导致，如下丘脑 - 垂体病变、颅内感染、手术 / 创伤 / 放射损伤等。
3. 遗传性：由遗传因素引起，如相关基因突变（转录因子、生长激素基因等）导致生长激素分泌或作用异常。

（三）按病变部位分类

1. 下丘脑性：病变位于下丘脑，影响生长激素释放激素（GHRH）的合成或分泌，进而导致生长激素缺乏。
2. 垂体性：病变位于垂体前叶，直接影响生长激素的合成与分泌，导致生长激素缺乏。

二、病因与发病机制

（一）特发性病因及发病机制

1. 核心特点：病因不明，是 GHD 的常见类型之一。
2. 可能发病机制：下丘脑 - 垂体功能或结构异常，导致生长激素（GH）分泌不足。
3. 病因定位依据：部分患者接受生长激素释放激素（GHRH）治疗后，GH 水平升高、生长加速，提示病因可能位于下丘脑。
4. 相关危险因素：部分患儿存在围生期异常（如臀位产、横位产、生后窒息），推测可能是 GHD 导致胎儿宫内转位障碍，进而关联围生期异常表现。

（二）获得性病因及发病机制

1. 本质属性：继发于后天下丘脑 - 垂体病变，病变影响下丘脑 - 腺垂体的结构和功能，导致 GH 分泌不足。
2. 具体致病因素：包括先天性垂体异常、中枢神经系统肿瘤（颅咽管瘤、生殖细胞肿瘤等）、颅内感染及肉芽肿病变（脑炎、脑膜炎）、手术 / 创伤 / 放射损伤（直接损伤或放射性损伤下丘脑 - 垂体结构与功能）。

（三）遗传性病因及发病机制

1. 遗传相关特征：至少 1/3 的 GHD 患者有家族史，遗传方式可表现为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或 X 连锁遗传。
2. 明确的分子机制：转录因子基因突变（如下丘脑 - 垂体发育相关转录因子 POU1F1、PROP1 突变，多表现为复合性垂体激素缺乏）、生长激素基因异常（GH1 缺失或突变，直接导致 GH 合成障碍）、信号转导相关基因突变（生长激素受体及下游信号转导基因突变，影响 GH 生物效应）。

（四）生长激素不敏感综合征（关联矮小症的特殊类型）

1. 核心定义：因靶细胞对 GH 不敏感导致的矮小症（非 GH 缺乏，而是 GH 作用障碍）。
2. 遗传特点：多呈常染色体隐性遗传。
3. 具体病因：主要为 GH 受体基因突变（典型代表为 Laron 综合征），少数为 GH 受体后信号转导障碍、胰岛素样生长因子 - 1（IGF-1）基因突变或 IGF-1 受体异常。

三、临床表现

（一）生长迟缓

1. 出生时状态：身长、体重多正常，数月后逐渐出现躯体生长迟缓，初期易被忽视。
2. 身高差异显现时间：通常在 2～3 岁后，与同龄儿童的身高差别逐渐显著。
3. 生长速度特点：生长未完全停止，但速度缓慢（低于正常速度 1SD），具体为 2～4 岁儿童每年身高增长低于 5.5cm，4 岁至青春期儿童每年身高增长低于 4～5cm。
4. 体态与外貌：体态多匀称，成年后仍可能保持童年体形和外貌，营养状态一般良好。
5. 成年身高：一般不超过 130cm，最终身高与生长激素缺乏的程度、持续时间直接相关。

（二）性腺发育障碍

1. 青春期表现共性：至青春期时性器官常不发育，第二性征缺如，声音尖锐，体型偏胖。
2. 性别特异性表现：男性呈小阴茎（与幼儿相似）、睾丸细小，可伴隐睾症，无阴毛和腋毛；女性可表现为原发性闭经，乳房发育差，子宫和附件均小。
3. 特殊情况：单一性 GH 缺乏者可出现性器官发育与第二性征，但往往明显延迟。

（三）智力与精神状态

1. 智力水平：智力发育通常与年龄相符，无明显智力异常。
2. 精神影响：部分患者可能因身材矮小产生自卑感、心情忧郁等心理状态。

（四）骨发育延迟和骨代谢异常

1. 骨龄评估：临床多通过左手腕部 X 线摄片判断骨龄，未治疗的 GHD 患儿骨龄较正常同龄儿童显著落后 2 年及以上。
2. 骨代谢与影像学表现：骨转换水平降低，可能出现骨量减少甚至骨质疏松；X 线可见长骨短小、骨龄幼稚、骨化中心发育迟缓、骨骺久不融合。

（五）Laron 综合征（侏儒综合征）

1. 疾病属性：罕见，呈常染色体隐性遗传，由 GH 受体基因突变导致。
2. 核心临床表现：身材矮小，伴蓝巩膜、肘关节活动受限、头相对较大、鞍鼻、前额凸出，性发育延迟。
3. 激素水平特征：血浆 GH 水平正常或升高，IGF-1（胰岛素样生长因子 - 1）、IGFBP-3（胰岛素样生长因子结合蛋白 - 3）降低。
4. 治疗特点：对外源性 GH 治疗无反应，唯一有效治疗为重组人 IGF-1 替代治疗。

四、诊断和鉴别诊断

（一）主要诊断依据

1. 身材矮小（身高为同年龄同性别正常人均值 - 2SD 以下），生长速度缓慢，可伴性发育障碍等临床特征。
2. 骨龄检查较实际年龄落后 2 年以上。
3. 血 IGF-1 和 IGFBP-3 水平测定：GH 刺激肝脏分泌 IGF-1，GH 的促进生长作用大部分由循环中的 IGF-1 介导，IGFBP-3 占 IGFBP 的 92%，二者水平可反映 GH 的分泌状态。
4. GH 激发试验：因 GH 呈脉冲式分泌，随机血 GH 浓度诊断价值不大，需进行至少两个 GH 激发试验（如胰岛素低血糖、左旋多巴、精氨酸、可乐定激发），本症患者激发试验后 GH 峰值常低于 5μg/L（完全性 GHD），5~10μg/L 为部分性 GHD。
5. 排除导致生长缓慢的其他疾病（如呆小病、染色体畸变、慢性肝肾疾病等）。
6. 病因排查：确诊后需进一步寻找致病原因，包括影像学检查（视野检查、蝶鞍 CT 或 MRI，排除肿瘤）、特殊检查（必要时进行染色体和基因检测），临床上无明显致病原因者为特发性 GHD。

（二）鉴别诊断

1. 全身性疾病所致的身材矮小症：由儿童期心脏、肝、肾、胃肠等脏器慢性疾病或慢性感染（结核、血吸虫病、钩虫病）引起，有原发病临床表现，血 GH 和 IGF-1 正常或升高。
2. 体质性生长发育延迟：生长发育较同龄儿童延迟，16～17 岁尚未开始发育，智力正常，无内分泌系统或全身性慢性疾病证据，血浆 GH、IGF-1 正常，后期发育启动后骨骼生长迅速，性成熟良好，最终身高可达正常标准。
3. 呆小病（先天性甲状腺功能减退症）：甲状腺功能减退症发生于胎儿或新生儿期，除身材矮小外，伴代谢低下、怕冷、乏力等甲状腺功能减退症表现，智力常迟钝低下。
4. 先天性卵巢发育不全症（Turner 综合征）：女性患者因一条 X 染色体部分或全部缺乏导致的性染色体疾病，表现为身材矮小、性器官发育不全、常伴原发性闭经，可有颈蹼、肘外翻等先天性畸形，血清 GH 水平不低，典型染色体核型为 45，X。
5. 其他需鉴别疾病：包括特发性矮小症、家族性矮小症、骨软骨发育不良、宫内发育迟缓、Prader-Willi 综合征等。

五、治疗

（一）人生长激素（基因重组人 GH，rhGH）

1. 适用场景：生长激素缺乏性矮小症的核心治疗，效果显著。
2. 用药剂量：日制剂每日 20～50μg/kg，睡前皮下注射；周制剂每周 0.16～0.24mg/kg，剂量根据患者生长速度、IGF-1 水平等调整。
3. 不良反应：局部及全身不良反应较少，可能出现重度超敏反应、水钠潴留（致下肢水肿或腕管综合征）、轻度糖耐量异常。
4. 监测要点：关注过敏反应、血糖、血压等指标。
5. 禁忌证：恶性肿瘤病史、颅内高压、增生性视网膜病变。

（二）重组人 IGF-1

1. 适用场景：重度 GH 不敏感综合征（如 Laron 综合征）。
2. 治疗优势：早期诊断、早期治疗者效果较好。
3. 用药剂量与方式：80～120μg/kg，每日餐前或餐后 20 分钟内皮下注射 2 次。
4. 不良反应：主要为低血糖。

（三）继发性 GHD 的治疗原则

针对导致 GH 缺乏的原发病（如颅内肿瘤、感染等）进行治疗。

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