【176】肢端肥大症和巨人症.ppt

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一、概述

1. 核心定义：均为生长激素（GH）过度分泌引发的综合征，按发病年龄分型。
• 巨人症：青春期前发病，少见，以身高异常增长为主要特征，成年后身高可达女性 1.8m 以上、男性 2.0m 以上。
• 肢端肥大症：青春期后发病，多见，以骨骼、软组织、内脏增生肥大为主要特征。
• 肢端肥大性巨人症：青春期前发病且进展至成年，兼具两种疾病表现，临床罕见（本节重点为肢端肥大症）。
2. 流行病学：年发病率约 10/100 万，男女发病比例无显著差异。

二、病因与发病机制

（一）垂体肿瘤（占比 95% 以上，最主要病因）

1. 致密颗粒型 GH 瘤（DGSA）：好发于 50 岁以上人群，由大且嗜酸性细胞质细胞构成，免疫组化显示 GH 弥漫强阳性、低分子量细胞角蛋白核周弥漫强阳性，对生长抑素类似物治疗反应好。
2. 稀疏颗粒型 GH 瘤（SGSA）：多见于年轻人，由嫌色细胞或弱嗜酸性细胞构成，免疫组化显示 GH 局灶弱阳性，70% 以上瘤细胞含纤维小体（核旁角蛋白聚集），对生长抑素类似物治疗反应差。

（二）垂体外肿瘤（罕见）

1. 异位 GH 分泌瘤：如胰岛细胞癌，直接分泌 GH。
2. 促性腺激素释放激素（GnRH）瘤：如下丘脑错构瘤、胰岛细胞瘤、支气管类癌，通过异常分泌 GnRH 间接刺激 GH 分泌。

（三）遗传相关性肢端肥大症（罕见）

1. 相关疾病：多发性内分泌腺瘤病（MEN1、MEN4）、家族性孤立性垂体腺瘤、Carney 综合征、McCune-Albright 综合征。
2. 核心机制：约 40% 散发性 GH 腺瘤与 Gsα 点突变相关，GNAS 基因突变导致 Gsα 长期激活，诱发 GH 腺瘤形成。

三、临床表现

（一）巨人症（始于幼年）

1. 核心症状：身高显著高于同龄儿童，骨骺闭合前持续长高。
2. 软组织表现：面部粗糙、手脚增厚增大。
3. 并发症：垂体功能减退（精神不振、全身无力等）、代谢异常（糖耐量异常或糖尿病）、心血管问题（继发多种心血管并发症）。

（二）肢端肥大症（青春期后发病，症状与肿瘤类型、大小、GH 水平相关）

1. GH 过度分泌的表现
• 骨骼和关节：面部眉弓、颧骨高突，下颌增大前突；胸廓呈桶状胸；脊柱易出现后弯 / 侧弯畸形，伴腰背痛；手脚掌骨宽厚如铲状；关节症状多按 “腕管综合征→背痛→周围关节痛” 顺序出现。
• 皮肤及软组织：形成特殊面容（额部深皱褶、鼻肥大等）；声带厚长致声音低沉，外耳肥厚可能引发耳鸣、耳聋；皮脂腺 / 汗腺肥大使皮肤多油脂、出汗多（出汗量为病情活动指征），部分伴皮肤色素沉着、多毛等，睡眠时鼾声明显。
• 其他系统影响：60% 患者糖耐量异常，30% 发展为糖尿病；血磷明显升高；33%～46% 患者出现高血压；易患阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；男性性欲减退、阳痿，女性性欲减退、不孕等；结肠息肉、结肠癌等疾病发生率可能增加。
2. GH 瘤压迫表现：垂体功能减退（促性腺激素等分泌不足）；头痛、视野缺损等神经压迫症状；体温调节异常、尿崩症等下丘脑功能障碍；严重时发生垂体卒中（剧烈头痛、视力骤降等）。

四、诊断和鉴别诊断

（一）诊断重要性前提

1. 起病特点：起病相对隐匿，多数患者发病 7～10 年后才被确诊。
2. 合并症与预后：常合并高血压、糖尿病等，死亡率显著高于正常人。
3. 核心原则：早期发现、诊断及治疗对改善预后至关重要。

（二）定性诊断（明确是否存在 GH 过度分泌及垂体功能异常）

1. 胰岛素样生长因子 - 1（IGF-1）检测：是反映慢性 GH 过度分泌的最佳指标，24 小时浓度变化小。若患者有典型临床表现且血 IGF-1 升高，即可确诊；老年人、甲减、营养不良等会影响检测结果，不典型患者需结合 GH 抑制试验。
2. 生长激素（GH）相关检测
• 血清 GH 检测：GH 呈脉冲式分泌且有昼夜节律，肢端肥大症患者 GH 分泌丧失节律，24 小时水平增高，但单次随机 GH 水平不能作为可靠诊断依据（受糖尿病、应激等因素影响）。
• GH 抑制试验（OGTT-GH 抑制试验）：是确诊 “金标准”，也是评估疗效的常用指标。患者口服 75g 葡萄糖后，多数肢端肥大症患者 GH 不能被抑制至＜1μg/L；GHRH 兴奋试验等可作为补充。
3. 其他垂体功能评估：测定 PRL、FSH、TSH 等激素水平及相应靶腺功能，明确是否存在其他激素异常；有显著多尿、烦渴症状者，需评估垂体后叶功能。

（三）定位诊断（明确 GH 过度分泌的病灶位置，以垂体为核心）

1. MRI 检查：首选影像学手段，组织分辨率高，可清晰显示垂体腺瘤细节及与周围组织的关系。
2. CT 检查：垂体 CT 对评价蝶鞍骨质破坏、发现钙化灶敏感性高，但显示微腺瘤效果差；胸部 / 腹部 CT 用于诊断或排除垂体外肿瘤。
3. 其他影像学检查：必要时用核素标记奥曲肽显像、PET，协助诊断病灶位置及观察疗效。

（四）合并症评估（全面排查并发症，指导长期管理）

1. 基础检测：血压、血脂、血糖、心电图、心脏彩超、呼吸睡眠功能检测。
2. 肿瘤筛查：可考虑结肠镜筛查结肠癌（GH 过度分泌可能增加其风险）。
3. 甲状腺评估：触及甲状腺结节时，需行甲状腺超声检查。
4. 管理原则：对合并高血压、糖尿病等的患者，需长期监测并严格管理。

（五）鉴别诊断（针对非典型病例，排除相似疾病）

1. 非垂体 GH 瘤所致疾病：分泌 GHRH 的肿瘤病程短、缺乏典型表现，血 GHRH 增高；非 GH 分泌的垂体瘤（如 PRL 瘤）相关表现极轻。
2. 体质性巨人和身材过长：胎儿期过度生长见于糖尿病母亲巨大胎儿等；产后过度生长见于家族性高身材等。
3. 单纯性凸颌症：临床表现易与早期肢端肥大症混淆，但血 GH 和 IGF-1 正常。
4. 皮肤骨膜肥厚症：家族聚集性，多发于青年男性，外表与肢端肥大症相似，但 X 线显示典型增生性骨关节病，垂体无肿瘤，血 GH 和 IGF-1 正常。
5. 妊娠面容：妊娠期妇女可能出现面容丑陋等表现，但分娩后数周自行消失。

五、治疗

（一）治疗总目标

控制 GH 相关生化指标（使 GH、IGF-1 恢复正常）；缩小肿瘤体积，防止复发；控制心脑血管、代谢等合并症；保留垂体正常功能，重建内分泌平衡，可概括为 “控指标、缩肿瘤、防合并症、保垂体功能”。

（二）手术治疗

1. 地位：GH 瘤（无论大小、是否侵袭）首选治疗方式。
2. 疗效差异：微腺瘤（直径＜10mm）痊愈率可达 90%；大腺瘤（尤其向鞍上或海绵窦发展者）治愈率低于 50%。
3. 手术目的：切除肿瘤，缓解占位效应。
4. 并发症：尿崩症、脑脊液鼻漏、脑膜炎、腺垂体功能减退。

（三）药物治疗（适用于手术效果不佳、不耐受手术、拒绝手术者）

1. 生长抑素类似物（SRL）：与肿瘤细胞生长抑素受体结合，抑制 GH 分泌。常用奥曲肽长效剂型（20～30mg，每 4 周肌肉注射 1 次）、兰瑞肽长效剂型（90～120mg，每 4 周肌肉注射 1 次）。40%～70% 患者血 GH 和 IGF-1 降至正常，70%～80% 患者腺瘤体积缩小；治疗初期可能出现胃肠道不适，多自行缓解，用药后需定期监测 GH、IGF-1 以调整剂量。
2. 多巴胺受体激动剂（DA）：与肿瘤细胞 D2 受体结合，抑制 GH 分泌，疗效弱于 SRL，但可口服。常用卡麦角林（初始 0.5mg / 次、每周 1 次，可增至 2mg / 周）、溴隐亭（初始 1.25mg / 次、每日 2～3 次，可增至每日 10～20mg）。
3. GH 受体拮抗剂（GHRA）：竞争性结合 GH 受体，阻断 GH 生物学作用，降低血 IGF-1 水平。常用培维索孟（初始 10mg/d 皮下注射，可调整至 15～30mg/d）。

（四）放射治疗

1. 适用指征：手术无法完全切除肿瘤、药物不能控制肿瘤生长。
2. 疗效特点：能有效降低 GH、IGF-1 水平，但疗效需在放疗后 6 个月至 2 年显现。
3. 地位：三线治疗方案（因起效慢、获益有限、副作用发生率高）。

六、预后

1. 总体预后：患者预后较差，病残率和病死率较高。
2. 随访内容：接受治疗后需定期随访，包括临床表现、生化检测（血清 IGF-1 水平）、影像学检查（垂体 MRI）。

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