【226】常用抗癫痫药物介绍.ppt

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一、癫痫概述与发作分类

1. 疾病定义与机制
• 定义：反复发作的神经系统疾病，发作时脑局部病灶神经元兴奋性过高，阵发性异常高频放电扩散，导致大脑功能短暂失调。
• 临床表现：突然发作，伴短暂运动、感觉或精神异常，脑电图呈异常表现。
• 病理机制：病灶神经元突然同步除极化，产生高频爆发式放电，扩散至正常脑组织，引发脑功能短暂失常。
2. 国际发作分类（核心类型）
• 局限性发作（局部开始）：①单纯部分性发作（不影响意识，持续 20-60s）；②复杂部分性发作（颞叶癫痫，影响意识，伴唇抽动、摇头，持续 30s-2min）；③部分性继发全身强直 - 阵挛发作（发展为意识丧失、强直 - 阵挛，持续 1-2min）。
• 全身性发作（非局部开始）：①失神发作（小发作，短暂意识丧失伴对称阵挛，约 30s）；②肌阵挛发作（单侧 / 全身肌群 1s 休克样抽动）；③强直 - 阵挛发作（大发作，突然意识丧失，先强直痉挛后阵挛抽搐，后续中枢抑制）。

二、抗癫痫药物发展历史

1. 早期传统药物：1912 年苯巴比妥、1938 年苯妥英钠、1964 年丙戊酸钠，奠定抗癫痫治疗基础。
2. 新型药物（美国 FDA 批准）：1993 年非氨酯、拉莫三嗪；1994 年加巴喷丁；1996 年托吡酯；1997 年噻加宾；1999 年氨己烯酸、左乙拉西坦、奥卡西平；2000 年唑尼沙胺，拓宽治疗选择，改善安全性。

三、传统抗癫痫药（AEDS）

（一）酰脲类

1. 苯妥英钠（PHT，大仑丁）
• 药理作用：膜稳定作用，降低细胞膜对 Na⁺、Ca²⁺通透性，抑制内流，阻止异常放电扩散（不消除病灶放电）。
• 适应症：首选用于大发作、单纯部分发作、复杂部分发作，对失神小发作无效。
• 药代动力学：口服吸收慢（4-12h 达峰），生物利用度 80%，蛋白结合率 88%-92%；肝脏非线性消除，肾排泄；需监测血药浓度（有效 10-20μg/ml）。
• 用法用量：成人每日 250-300mg（分 2-3 次，极量 500mg/d）；儿童初始 5mg/kg/d，渐增至 4-8mg/kg/d。
• 不良反应：胃肠刺激（饭后服）、齿龈增生（儿童多见）、小脑 - 前庭失调（过量）、巨幼贫（补叶酸）、低血钙（补维生素 D）。
• 禁忌证：乙内酰脲类过敏、II-III 度房室阻滞、窦性心动过缓、妊娠（D 级）。
2. 乙琥胺：乙内酰脲结构改造产物（丁二酰亚胺类），主要用于失神小发作。

（二）苯二氮卓类（地西泮、氯硝西泮、硝西泮）

• 作用机制：作用于 GABA 受体，加速 Cl⁻通道开放频率，增加 Cl⁻内流。
• 适应症：地西泮（静脉注射首选治癫痫持续状态）；氯硝西泮（广谱，小发作效果优于地西泮，静注治持续状态）；硝西泮（主要用于小发作）。
• 不良反应：疲倦、嗜睡；突然停药易反跳发作，长期使用易耐药。

（三）二苯并氮卓类

1. 卡马西平（CBZ）
• 药理作用：降低 Na⁺、Ca²⁺通透性，增强 GABA 突触传递，减少神经递质释放，阻止异常放电扩散。
• 适应症：首选部分性发作，对大发作有效，失神、肌阵挛发作无效。
• 药代动力学：口服吸收慢（4-8h 达峰），蛋白结合率 65%-85%；肝脏代谢（CYP3A4/2C8，产生活性产物），肾排泄；自身诱导代谢（半衰期从 24h 降至 8h），有效血药浓度 4-12μg/ml。
• 用法用量：成人初始 100-200mg/d，渐增至 800-1600mg/d（分 2-3 次）；儿童 4 岁以下初始 20-60mg/d，4 岁以上 100mg/d，渐增量。
• 不良反应：复视（最早出现）、稀释性低钠血症、粒细胞缺乏、SJS/TEN（亚洲人需查 HLA-A3101/HLA-B1502 基因）。
• 禁忌证：CBZ / 三环类过敏、房室传导阻滞、骨髓抑制史、肝卟啉病、妊娠（D 级）。
2. 奥卡西平（OXC）：卡马西平 10 位加羰基的前体药，活性代谢产物起效；不良反应少、毒性低，肝酶诱导弱，药物相互作用少，适应症同卡马西平，有效血药浓度 10-35μg/ml。

（四）脂肪酸类（丙戊酸钠，VPA）

• 发现史：1882 年合成，1963 年发现抗癫痫作用，1964 年临床应用。
• 药理作用：广谱，抑制 Na⁺通道，增强 GABA 含量（抑制降解酶、增强合成酶）。
• 适应症：全身性发作、部分性发作均有效。
• 药代动力学：口服吸收快（1-4h 达峰），生物利用度 100%，蛋白结合率 90%-95%；肝脏代谢，肾排泄；有效血药浓度 50-100μg/ml。
• 用法用量：片剂初始 5-10mg/kg/d，渐增至 15mg/kg/d（极量 2.4g/d）；缓释片初始 10-15mg/kg/d，渐增至 20-30mg/kg/d（分 1-2 次，整片吞服）。
• 不良反应：常见胃肠刺激、震颤、转氨酶升高、体重增加；罕见致命肝衰竭（2 岁以下、联用药物者高危）、急性胰腺炎（腹痛 / 呕吐需查淀粉酶）。
• 禁忌证：丙戊酸盐过敏、急慢性肝炎、肝卟啉病、尿素循环障碍、妊娠（D 级，神经管缺陷风险）。

四、新型抗癫痫药

1. 加巴喷丁（GBP）
• 药理作用：增加 GABA 合成 / 释放，结合钙通道 α₂亚单位。
• 适应症：12 岁以上部分性发作辅助治疗，对失神发作无效。
• 药代动力学：口服 2-3h 达峰，生物利用度随剂量升高而下降，不代谢（肾排泄），半衰期 5-7h。
• 不良反应：嗜睡、疲劳、胰腺炎、SJS；糖尿病患者需监测血糖。
2. 拉莫三嗪（LTG）
• 药理作用：阻断电压依赖性 Na⁺通道，抑制谷氨酸释放。
• 适应症：其他药物无效的部分性 / 全身性发作辅助治疗。
• 药代动力学：吸收快（2-3h 达峰），蛋白结合率 55%，UDP 代谢，半衰期 27h。
• 不良反应：眩晕、头痛、复视、皮疹（常见撤药原因）。
3. 左乙拉西坦（LEV）
• 药理作用：作用于突触囊泡蛋白 SV2A，调节递质释放。
• 适应症：成人 / 4 岁以上部分性发作加用 / 单药治疗。
• 药代动力学：吸收完全（生物利用度 100%），不结合蛋白，水解代谢，半衰期 6-8h。
• 不良反应：乏力、嗜睡、精神行为异常（抑郁 / 焦虑）。
4. 托吡酯（TPM）
• 药理作用：阻断 Na⁺通道，增强 GABA 作用，抑制兴奋性氨基酸。
• 适应症：成人部分发作、脑性瘫痪并癫痫、小儿癫痫。
• 药代动力学：口服吸收好（80% 原型肾排泄），半衰期 20-30h。
• 不良反应：共济失调、嗜睡、体重下降。
5. 氨己烯酸
• 药理作用：GABA 类似物，增加 GABA 含量。
• 适应症：部分性发作辅助治疗。
• 药代动力学：生物利用度≥60%，不代谢，半衰期 5-8h。
• 不良反应：无明显特殊严重不良反应。

五、抗癫痫药药代动力学核心特征

1. 传统 AEDS
   ：卡马西平（生物利用度 75-85%，自身诱导肝酶，有活性代谢产物）；氯硝西泮（生物利用度 > 80%，半衰期 20-60h）；苯巴比妥（生物利用度 80-90%，诱导肝酶）；苯妥英钠（生物利用度 95%，非线性消除，诱导肝酶）；丙戊酸钠（生物利用度 70-100%，非线性消除，抑制肝酶）。
2. 新型 AEDS
   ：加巴喷丁（生物利用度 60%，不结合蛋白，肾排泄）；拉莫三嗪（生物利用度 98%，半衰期 15-30h）；左乙拉西坦（生物利用度 100%，不结合蛋白）；奥卡西平（生物利用度 < 95%，弱诱导肝酶，有活性代谢产物）；托吡酯（生物利用度≥80%，抑制肝酶）；氨己烯酸（生物利用度≥60%，不代谢）。

六、抗癫痫药物选择与应用原则

1. 药物选择依据：核心是 “发作类型 + 综合征分类”，优先单药治疗；参考禁忌证、副作用、起效时间、服药频次、剂型，特殊人群（育龄妇女 / 儿童 / 老人），药物相互作用及费用。
2. 不同发作类型一线药物：①强直阵挛发作：丙戊酸钠；②失神发作：丙戊酸钠、拉莫三嗪；③肌阵挛发作：丙戊酸钠、托吡酯；④强直发作：丙戊酸钠；⑤失张力发作：丙戊酸钠、拉莫三嗪；⑥部分性发作（伴 / 不伴继发全身发作）：卡马西平、丙戊酸钠、奥卡西平、拉莫三嗪。
3. 应用一般原则
• 剂量个体化：从小剂量开始，每周调整 1 次（据血药浓度），急诊可予负荷量。
• 联合用药：仅用于难治性癫痫 / 混合发作，优先选择不同作用机制药物，平衡疗效与经济性。
• 停药换药：不随意换药，需换药时采用 “加新药减旧药” 方式，避免诱发癫痫持续状态。
• 毒副作用监测：定期查血象、肝功能；警惕自杀意念，教导患者识别肝 / 血液异常症状（如黄疸、出血）。

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