EULAR 速递 | (附PPT,建议先收藏)Wolfgang Merkt 教授:三类 BiTE 双特异性 T 细胞衔接器攻坚难治风湿病!
2026 欧洲风湿病学年会（EULAR），德国巴德克罗伊茨纳赫风湿中心 Wolfgang Merkt 教授带来专题汇报《BiTE me - Bi-specific T-cell Engagers in RMDs》，汇总全球 BiTE 用于自身免疫病全部临床病例数据，围绕 Teclistamab、Blinatumomab、Mosunetuzumab 三款核心药物，详解作用机制、真实世界疗效、不良反应与硬皮病纤维化创新治疗思路，为难治类风湿关节炎、SLE、系统性硬化、ANCA 相关血管炎临床诊疗提供重要参考。
一、传统 B 细胞靶向药存短板，BiTE 助力实现免疫重置
利妥昔单抗是临床经典 CD20 靶向药物，但临床应用局限性突出：①浆细胞不表达 CD20，药物无法清除长效浆细胞，自身抗体持续分泌；②Fc 受体基因多态性、病灶 NK 细胞缺失会削弱药物杀伤效率；③B 细胞治疗后易再次增殖活化，造成病情反复。
为实现组织深部 B 细胞清除，免疫重置成为难治风湿疾病的治疗新目标。传统免疫药物仅能控制症状，无法纠正紊乱的免疫系统；免疫重置可清除致病性浆细胞与异常淋巴细胞，从源头减少自身抗体生成，实现长期病情缓解，而 BiTE 双特异性抗体正是实现免疫重置的重要工具。
BiTE 药物通过双靶向结构，一端结合 T 细胞 CD3、一端结合 B 细胞表面抗原，直接拉近两类细胞形成免疫突触，激活 T 细胞释放穿孔素、颗粒酶裂解致病 B 细胞，无需体外细胞改造，给药后依托体内天然 T 细胞起效，主要不良反应为细胞因子释放综合征（CRS）。
二、三款主流 BiTE 结构各异，临床适应症精准区分
分子结构直接决定药物半衰期、给药方式与适用病种，目前风湿领域三大在研 BiTE 特点汇总：
1.Blinatumomab（CD19×CD3）：仅由 scFv 片段组成、无 Fc 段，半衰期约 2h，需 24 小时持续静脉输注；靶向全阶段 B 细胞，但不作用于浆细胞，无法根除浆细胞源性自身抗体，多用于类风湿关节炎、抗合成酶综合征、轻症系统性硬化。
2.Teclistamab（BCMA×CD3）：完整 IgG 结构带 Fc 片段，半衰期更长、可间歇输注；靶点 BCMA 特异性表达于浆细胞，是唯一能深度清除组织浆细胞的 BiTE，自身抗体下降效果最优；缺点是易诱发低丙种球蛋白血症，必要时需 IVIG 替代治疗，优选高自身抗体负荷的 SLE、ITP、难治 SSc 患者。
3.Mosunetuzumab（CD20×CD3）：全长 IgG 构型，既往获批淋巴瘤适应症，Merkt 团队完成全球首例风湿病探索；靶向成熟 B 细胞，对长寿浆细胞影响小，低丙球不良反应罕见，现有皮下剂型临床试验，适合病灶 NK 细胞缺失的肉芽肿性多血管炎（GPA）。
除 BiTE 外，深度清除 B 细胞还有两条路线：CAR-T 细胞疗法（体外制备、价格昂贵）、Fc 优化单抗（奥法木单抗等，依赖病灶 NK 细胞发挥药效，NK 缺失病灶疗效受限）。
三、80 例汇总安全数据 + 多病种临床真实疗效
现有 BiTE 风湿病临床证据均来自个案报道与小样本队列，2026 年 3 月一项综述汇总 80 例用药患者安全数据：
①近半数患者发生 CRS，以 1～2 级轻症为主，3 级 CRS 发生率少见；
②全组无 ICANS（免疫相关神经毒性）病例，神经安全性优异；
③低丙种球蛋白是主要远期不良反应，多见于 Teclistamab 使用者。
1.Teclistamab：浆细胞靶向，SLE/ITP/SSc 获益显著
▌SLE：多线耐药患者用药 6 周，临床症状完全缓解，抗 ds-DNA、补体 C3 恢复正常；个别病例继发炎症性银屑病、肠道炎症，维得利珠单抗可有效控制并发症。
▌ITP：用药 1 周抗血小板抗体转阴，骨髓活检证实 14～40 天骨髓浆细胞完全清除，阶梯诱导方案已被临床广泛借鉴。
▌SSc：CD19 靶向 CAR-T 难以清除 Scl-70 抗体，Teclistamab 可显著下调 Scl-70 滴度。Merkt 团队 5 例重度 SSc 采用「Teclistamab 诱导 + 利妥昔单抗维持」，全部患者 mRSS 皮肤评分下降超 1/3，肺功能 FVC 保持稳定；入组患者病程晚、纤维化偏重，肺部纤维化难以逆转。
2.Blinatumomab：短效药物，单药短期有效、停药易复发
▌RA：短疗程小剂量用药可短暂改善症状，6 周后病情反弹，RF、抗 CCP 无法转阴，需阿巴西普补救治疗。
▌抗 Jo-1 阳性肌炎：用药后 CK 快速下降，但停药后 B 细胞快速再生、Jo-1 抗体反弹复发；优化方案：多轮 Blinatumomab 诱导 + 每 3 个月利妥昔单抗维持，可实现抗体持续转阴。
▌SSc：法国 5 例单疗程无维持方案显示：仅短期改善症状，数周后 B 细胞重建、抗体回升，过半患者需补救治疗。
3.Mosunetuzumab：全球首创 GPA 用药，攻克 NK 缺失难治病灶
一例眶周肉芽肿型难治 GPA 患者，经利妥昔单抗、环磷酰胺、阿伐科普规范治疗仍反复复发；病灶病理提示：肉芽肿富含 CD20+B 细胞、T 细胞，完全无 NK 细胞浸润，所有 NK 依赖型 CD20 单抗失效。
单用 Mosunetuzumab 无需加量激素，患者实现长期完全缓解，眶周肉芽肿缩小、复视痊愈，PR3-ANCA 合成被彻底阻断。该病例创下三项第一：全球首次在风湿领域超适应症使用、首个 CD20-BiTE 用于血管炎、首个门诊便捷给药 BiTE。目前皮下注射剂型 Ⅰ 期临床正在开展。
四、关键观点：免疫重置≠逆转纤维化，SSc 治疗迈入双通路新模式
Merkt 教授提出重要临床理念：单纯清除 B 细胞、实现免疫重置，无法逆转终末期脏器纤维化。
1. 疾病分两阶段：早期由自身免疫、B 细胞 / 自身抗体驱动，BiTE、CAR-T 干预效果理想；病程后期成纤维细胞自主活化，脱离自身免疫刺激仍持续分泌胶原，形成不可逆纤维化。
2. 海德堡 CAR-T 临床数据证实：即便自身抗体全部转阴，肺部活化成纤维细胞仅下降 58%，纤维化病灶无法完全消退。
SSc 未来联合治疗新思路
疾病早期：BiTE/CAR-T 清除 B 细胞，切断自身免疫诱因；
纤维化晚期：免疫靶向联合 NKG2A 抑制剂，活化 NK 细胞清除衰老促纤维化成纤维细胞，打破纤维化恶性循环，相关基础研究数据已发表。
五、临床总结与未来研究方向
临床用药总结
1. BiTE 对利妥昔单抗耐药的难治风湿病整体有效，单药短疗程易复发，诱导 + 序贯维持是提升长期缓解率的优选方案；
2. 个体化选药：病灶 NK 充足可选 Fc 优化单抗；NK 匮乏（GPA 肉芽肿、部分 SSc）优先 BiTE；高浆细胞、高自身抗体首选 Teclistamab；
3. 安全管控：Teclistamab 重点监测低丙种球蛋白与继发感染；Blinatumomab 关注持续输注管理；Mosunetuzumab 不良反应最轻。
未来探索方向
1. 开展前瞻性临床试验，补充高级别循证证据；
2. 开发疗效、不良反应相关生物标志物；
3. 推进 BiTE 联合抗纤维化药物的组合疗法；
4. 优化皮下长效剂型，简化给药流程。
